琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭临床疗效的Meta分析

柯子立，陈 芬，陈志强



·医学循证·

琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭临床疗效的Meta分析

柯子立，陈 芬，陈志强

目的评价琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭的临床疗效。方法计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台等数据库，检索时间为2000年1月—2016年4月，筛选有关琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭临床疗效的随机对照试验(RCT)，其中琥珀酸美托洛尔缓释片组(MS组)患者予以琥珀酸美托洛尔缓释片治疗，酒石酸美托洛尔片组(MT组)患者予以酒石酸美托洛尔片治疗；采用Rev Man 5.2统计学软件进行Meta分析。比较两组患者临床疗效、不良反应发生率、脑尿钠肽(BNP)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)。结果共纳入11篇文献，包括1 150例患者。Meta分析结果显示，MS组患者临床疗效优于MT组〔RR=1.17，95%CI(1.10，1.24)，P<0.000 01〕，不良反应发生率〔RR=0.52，95%CI(0.38，0.71)，P<0.000 1〕低于MT组，LVEDD〔MD=-3.96，95%CI(-5.23，-2.68)，P<0.000 01〕、LVESD〔MD=-4.39，95%CI(-6.85，-1.92)，P=0.000 5〕小于MT组，LVEF高于MT组〔RR=4.96，95%CI(4.25，5.66)，P<0.000 01〕。结论琥珀酸美托洛尔缓释片治疗慢性心力衰竭的临床疗效和安全性优于酒石酸美托洛尔片，在改善患者心功能方面优势明显。

心力衰竭；琥珀酸美托洛尔缓释片；酒石酸美托洛尔片；Meta分析

柯子立，陈芬，陈志强.琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭临床疗效的Meta分析[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(9)：1-5.[www.syxnf.net]

KE Z L，CHEN F，CHEN Z Q.Meta-analysis on clinical effect of metoprolol succinate sustained-release tablets versus metoprolol tartrate tablets in treating chronic heart failure[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：1-5.

慢性心力衰竭是中老年人临床常见的心血管疾病之一，也是各种心脏病的终末阶段，具有发病率及病死率高的特点。β1-受体阻滞剂是国内外慢性心力衰竭临床治疗指南推荐的药物之一。美托洛尔是慢性心力衰竭治疗指南推荐的β1-受体阻滞剂。近年研究表明，在常规治疗基础上加用美托洛尔治疗老年慢性心力衰竭，可提高患者临床疗效及心功能指标，降低致残率和病死率[1]。目前，我国美托洛尔口服制剂的种类较多，其中琥珀酸美托洛尔缓释片和酒石酸美托洛尔片的临床应用最广泛[2]。国内外相关学术期刊公开发表的琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭的随机对照研究由于纳入样本量较小、评价指标不完善等而导致其临床价值有限。目前尚未检索到琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭的循证医学研究。本研究采用Meta分析方法，比较琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔片治疗慢性心力衰竭的临床疗效，为慢性心力衰竭的治疗药物选择提供参考。

1　资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1文献纳入标准(1)研究类型：随机对照试验(RCT)，盲法、语种不限。(2)研究对象：临床症状及体征均符合慢性心力衰竭的诊断标准[3]，心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，左心室增大、左心室收缩末期容量增加及左心室射血分数(LVEF)≤40%；排除存在β-受体阻滞剂禁忌证及终末期心力衰竭患者。(3)干预措施：琥珀酸美托洛尔缓释片组(MS组)患者在强心、利尿、扩张血管及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)等常规治疗基础上加用琥珀酸美托洛尔缓释片；酒石酸美托洛尔片组(MT组)患者在常规治疗基础上加用酒石酸美托洛尔片。(4)结局指标：临床疗效、不良反应、脑尿钠肽(BNP)、LVEF、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)。

1.1.2文献排除标准(1)未公开发表的文献；(2)非RCT、基础研究；(3)数据前后矛盾、原始数据不完整的文献；(4)综述、重复报道文献等。

1.2检索策略计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台等数据库，检索时间为2000年1月—2016年4月。中文检索词为琥珀酸美托洛尔缓释片、酒石酸美托洛尔片、心力衰竭、心功能不全、心功能衰竭、慢性、随机对照试验，英文检索词为metoprolol succinate sustained-release tablets、metoprolol tartrate tablets、heart failure、chronic、randomized controlled trial。

1.3数据提取由2名研究员交叉独立评价文献及提取数据，如出现分歧，由第三位研究员或咨询相关专业人士解决。提取内容包括以下几个方面：(1)纳入文献的基本情况：包括第一作者姓名、发表时间及期刊名称等；(2)受试人群的基本特征：包括性别、年龄、干预措施、临床疗效及结局指标；(3)干预措施的基本情况：包括琥珀酸美托洛尔缓释片、酒石酸美托洛尔片的用法用量，干预时间等。

1.4文献质量评价分别由2名研究员根据Cochrane系统评价员手册对纳入文献的质量进行评价，如出现分歧，由第三位研究人员或咨询相关专业人士解决。按照随机方法、分配隐藏、盲法和失访/退出及其处理4个方面进行盲评，(1)随机方法是否正确，正确：采用随机数字表法或计算机统计软件等产生的随机序列分组；不正确：以入院顺序、住院号、出生日期等分组。(2)是否采用分配隐藏，正确和充分：产生分配序列者不参与病例纳入，采用密封、随机数字表法或计算机产生随机序列；不充分：未按上述方法隐藏随机序列；未使用：未隐藏随机序列。(3)是否采用盲法，盲法包括单盲、双盲或三盲。(4)是否全程随访，是否报告失访人数，失访人数是否控制在10%以内。将研究质量分为A、B、C 3级，其中完全满足上述4条质量标准为A级，表示低度偏倚，发生各种偏倚的可能性最小；完全满足≥1条上述质量标准为B级，中度偏倚；≥1条上述质量标准完全不满足为C级，有发生偏倚的高度可能性。

1.5统计学方法采用Rev Man 5.2 统计学软件进行数据处理，计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI表示，计量资料采用标准均数差(MD)及其95%CI表示。各纳入文献间的统计学异质性分析采用χ2检验，若P≥0.05且I2≤50%，表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型；若P<0.05且I2>50%，表明各文献间存在统计学异质性，分析异质性来源，如异质性来源为统计学异质性，采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。绘制倒漏斗图以分析发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献检索结果共检索出相关文献75篇，通过阅读文题及摘要排除叙述性研究、重复研究、非临床研究21篇，进一步阅读全文排除不符合纳入标准的文献25篇，排除质量较低文献18篇，最终纳入11篇文献[4-14]，均为中文文献，共1 150例患者，其中MS组与MT组各575例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

2.2文献质量评估11篇文献均提到“随机”分组，其中3篇文献[5，13-14]采用随机数字表法，1篇文献[6]采用计算机随机分组，其余文献均未提具体随机分组方法；3篇文献[5-7]存在“脱落/失访”病例，失访/脱落人数均控制在10%以内；纳入文献均未采用分配隐藏和盲法；11篇文献均进行了基线资料分析，具有可比性。综合评价文献质量，5篇文献[5-7，13-14]质量为B级、6篇文献[4，8-12]质量为C级。纳入文献的方法学质量评价见表2。

图1　文献筛选流程图

2.3Meta分析结果

2.3.1临床疗效7篇文献[4-6，9-10，13-14]报道了临床疗效，各文献间无统计学异质性(P=0.70，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示，MS组患者临床疗效优于MT组，差异有统计学意义〔RR=1.17，95%CI(1.10，1.24)，P<0.000 01，见图2〕。

图2　MS组与MT组患者临床疗效比较的森林图

Figure 2Forest plot for comparison of clinical effect between MS group and MT group

2.3.2不良反应9篇文献[5-6，8-14]报道了不良反应发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示，MS组患者不良反应发生率低于MT组，差异有统计学意义〔RR=0.52，95%CI(0.38，0.71)，P<0.000 1，见图3〕。

2.3.3BNP5篇文献[8-12]报道了BNP，各文献间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=87%)，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，MS组患者BNP水平低于MT组，差异有统计学意义〔MD=-280.85，95%CI(-367.94，-193.75)，P<0.000 01，见图4〕。

表1　纳入文献的基本特征

注：MS=琥珀酸美托洛尔缓释片，MT=酒石酸美托洛尔片；①为临床疗效；②为不良反应发生率；③为脑尿钠肽；④为左心室射血分数；⑤为左心室舒张末期内径；⑥为左心室收缩末期内径；“-”表示无相关数据

图3　MS组与MT组患者不良反应发生率比较的森林图

Figure 3Forest plot for comparison of incidence of adverse reactions between MS group and MT group

图4　MS组与MT组患者BNP水平比较的森林图

Figure 4Forest plot for comparison of BNP level between MS group and MT group

2.3.4LVEF8篇文献[4，7-13]报道了LVEF，各文献间无统计学异质性(P=0.18，I2=31%)，采用固定效应模型；Meta分析结果显示，MS组患者LVEF高于MT组，差异有统计学意义〔MD=4.96，95%CI(4.25，5.66)，P<0.000 01，见图5〕。

图5　MS组与MT组患者LVEF比较的森林图

Figure 5Forest plot for comparison of LVEF between MS group and MT group

2.3.5LVEDD6篇文献[4-5，7，9-10，12]报道了LVEDD，各文献间存在统计学异质性(P=0.02，I2=64%)，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，MS组患者LVEDD小于MT组，差异有统计学意义〔MD=-3.96，95%CI(-5.23，-2.68)，P<0.000 01，见图6〕。

图6　MS组与MT组患者LVEDD比较的森林图

Figure 6Forest plot for comparison of LVEDD between MS group and MT group

2.3.6LVESD4篇文献[4-5，7，10]报道了LVESD，各文献间存在统计学异质性(P=0.006，I2=76%)，采用随机效应模型；Meta分析结果显示，MS组患者LVESD小于MT组，差异有统计学意义〔MD=-4.39，95%CI(-6.85，-1.92)，P=0.000 5，见图7〕。

图7　MS组与MT组患者LVESD比较的森林图

Figure 7Forest plot for comparison of LVESD between MS group and MT group

2.4发表偏倚分析针对报道临床疗效和LVEF的文献发表偏倚绘制倒漏斗图显示，散点基本呈对称分布，大部分数据位于漏斗图顶部和中部，提示根据临床疗效和LVEF纳入的文献发表偏倚较小，见图8～9。

图8　报道临床疗效文献发表偏倚的倒漏斗图

Figure 8Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported clinical effect

图9　报道LVEF文献发表偏倚的倒漏斗图

Figure 9Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported LVEF

3　讨论

慢性心力衰竭是各种心脏损伤终末阶段的一组症状群，其发病率较高，5年存活率与恶性肿瘤相似，已成为21世纪危害最大的心血管疾病，其发病机制是心肌重构，造成心肌重构的基本原因是交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性增高，其激活的神经内分泌和细胞因子与心肌持续损伤形成恶性循环。2005年美国心脏病学院/美国心脏学会(ACC/AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭指南均将以抑制RAAS和交感神经系统活性为代表作用的β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)作为慢性心力衰竭治疗的基础，列为慢性心力衰竭治疗的Ⅰ类A级推荐证据[15]。

美托洛尔治疗慢性心力衰竭时起始剂量较低，后根据患者耐受情况逐渐增加至目标剂量，分析原因为美托洛尔产生的不良反应与体内药物浓度呈正相关。琥珀酸美托洛尔缓释片和酒石酸美托洛尔片是美托洛尔与琥珀酸和酒石酸两种不同酸根根据不同制剂原理制成的。琥珀酸的溶解度较酒石酸小，可使药物在长时间内以零级速率释放，血药浓度稳定、峰谷波动微小。琥珀酸美托洛尔缓释片采用了独立恒速释放的多单元微囊控释技术，吸收缓慢均衡，释放吸收过程持续时间>20 h，加之其t1/2较长，每天给药1次即可维持24 h平稳均衡的血药浓度和持续理想的β1受体阻滞作用。酒石酸美托洛尔片吸收迅速、达峰时间短、代谢迅速，t1/2短(3～4 h)，6～8 h出现明显谷浓度[14-15]。故与速释制剂酒石酸美托洛尔比较，琥珀酸美托洛尔缓释片具有血药浓度峰值较低等优势，可避免因体内药物浓度波动范围大导致的体液潴留等。

陈结霞等[16]进行的Meta分析结果显示，在常规治疗基础上联用美托洛尔治疗可提高老年慢性心力衰竭患者临床疗效及心功能指标，但会增加不良反应发生风险。黎伟强[17]研究表明，在胺碘酮的基础上加用琥珀酸美托洛尔缓释片能有效改善患者左心室功能，促进患者心功能恢复，且安全性较高。吕先光等[18]研究表明，在小剂量阿司匹林基础上加用酒石酸美托洛尔片治疗老年慢性心力衰竭具有抗血栓形成和促进心功能恢复的作用。

本研究结果显示，琥珀酸美托洛尔缓释片治疗慢性心力衰竭的临床疗效优于酒石酸美托洛尔片，不良反应发生率低于酒石酸美托洛尔片，LVEDD、LVESD小于酒石酸美托洛尔片，LVEF高于酒石酸美托洛尔片。提示琥珀酸美托洛尔缓释片可有效改善慢性心力衰竭患者心功能。廖梅[19]和李智等[20]研究表明，琥珀酸美托洛尔缓释片在降低不稳定型心绞痛患者收缩压与舒张压、心率变异性与QT间期离散度等方面的效果优于酒石酸美托洛尔片，且耐受药量更小。

综上所述，琥珀酸美托洛尔缓释片治疗慢性心力衰竭的临床疗效和安全性优于酒石酸美托洛尔片，在改善患者心功能方面优势明显。但本研究受纳入研究质量限制，结果仍需大样本量、高质量的RCT进一步证实。本研究的局限性：(1)各研究在用药剂量和随访时间方面存在一定差异，随访时间最短为3个月，最长为12个月；(2)未检索到相关外文文献，可能是由于国外选用美托洛尔缓释/控释制剂较多，国内因价格原因选用美托洛尔速释制剂较多；(3)个别研究观察指标报告形式不统一，无法合并分析，提示在今后的RCT中应尽量采用国际通用的疗效量表和终点测量指标，计量单位采用国际通用单位；(4)纳入研究的样本量较小，且各研究的样本量差异较大，最少50例，最多190例；(5)所有研究未采用“分配隐藏”和“盲法”，不排除人为因素删掉某些阴性研究结果的可能性。

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(本文编辑：李洁晨)

Meta-analysis on Clinical Effect of Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets versus Metoprolol Tartrate Tablets in Treating Chronic Heart Failure

KEZi-li，CHENFen，CHENZhi-qiang.

HuangshiCentralHospitalofEdongHealthcareGroup，theAffiliatedHospitalofHubeiPolytechnicUniversity，Huangshi435000，China

CHENZhi-qiang，HuangshiCentralHospitalofEdongHealthcareGroup，theAffiliatedHospitalofHubeiPolytechnicUniversity，Huangshi435000，China；E-mail：zk9620@163.com

ObjectiveTo compare the clinical effect of metoprolol succinate sustained-release tablets versus metoprolol tartrate tablets in treating chronic heart failure.MethodsComputer was used to screen the RCTs about clinical effect of metoprolol succinate sustained-release tablets versus metoprolol tartrate tablets in treating chronic heart failure in PubMed，CNKI，VIP and Wangfang Data，the RCTs were reported from January 2000 to April 2016.Of the RCTs，patients of A group received metoprolol succinate sustained-release tablets，while patients of B group received metoprolol tartrate tablets.Rev Man 5.2 statistical software was used to conduct the meta-analysis；clinical effect，incidence of adverse reactions，BNP，LVEF,LVEDD and LVESD were compared between the two groups.ResultsA total of 11 RCTs were involved in the meta-analysis，including 1 150 patients.Meta-analysis results showed that，clinical effect of A group was statistically statistically significantly better than that of group〔RR=1.17，95%CI(1.10，1.24)，P<0.000 01〕，incidence of adverse reactions〔RR=0.52，95%CI(0.38，0.71)，P<0.000 1〕 of A group was statistically significantly lower than that of B group，LVEDD〔MD=-3.96，95%CI(-5.23，-2.68)，P<0.000 01〕and LVESD〔MD=-4.39，95%CI(-6.85，-1.92)，P=0.000 5〕of A group were statistically significantly shorter than those of B group，while LVEF of A group was statistically significantly higher than that of B group〔RR=4.96，95%CI(4.25，5.66)，P<0.000 01〕.ConclusionThe clinical effect and safety of metoprolol succinate sustained-release tablets are significantly better than metoprolol tartrate tablets in treating chronic heart failure，has advantageous performance in improving the cardiac function.

Heart failure；Metoprolol succinate sustained-released tablets；Metoprolol tartrate tablets； Meta-analysis

435000湖北省黄石市，鄂东医疗集团黄石市中心医院(湖北理工学院附属医院)

陈志强，435000湖北省黄石市，鄂东医疗集团黄石市中心医院(湖北理工学院附属医院)；E-mail：zk9620@163.com

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.001

发表时间随机方法分配隐藏盲法脱落/失访选择性报告研究结果文献质量等级张玉英[4]2010年不清楚不清楚不清楚无无C徐高峰[5]2016年随机数字表不清楚不清楚有无B朱彬[6]2012年计算机随机不清楚不清楚有无B李轶男[7]2011年不清楚不清楚不清楚有无B李勤[8]2011年未提及不清楚不清楚无无C李海英[9]2013年不清楚不清楚不清楚无无C杨东伟[10]2013年不清楚不清楚不清楚无无C毕磊[11]2014年不清楚不清楚不清楚无无C秦广民[12]2013年不清楚不清楚不清楚无无C秦敬莉[13]2011年随机数字表不清楚不清楚无无B解立刚[14]2015年随机数字表不清楚不清楚无无B

2016-05-10；

2016-09-06)