努力提高幽门螺杆菌根除率(一)

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200001)



·特约文稿·

努力提高幽门螺杆菌根除率(一)

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200001)

幽门螺杆菌(Hp)根除适应证已从最初的消化性溃疡逐步扩大至“证实有Hp感染”。《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》已将Hp胃炎定义为一种感染(传染)性疾病，提出“除非存在抗衡因素，Hp感染者均应给予根除治疗”。当前Hp感染防治中的主要问题已不再是是否需要根除，而是应该如何有效根除。然而，随着Hp对抗菌药物耐药率的上升，Hp根除难度越来越大。本系列讲座就如何提高Hp根除率问题，从以下方面：①根除Hp治疗的现状，②如何提高Hp耐药菌株根除率，③借鉴国际共识，探讨适合我国国情的根除方案, 作详尽阐述。

幽门螺杆菌；根除率；多药耐药相关蛋白质类；耐药率；药物敏感试验；非铋剂四联疗法；序贯疗法；伴同疗法；混合疗法；铋剂；铋剂四联疗法；列线图；质子泵抑制剂；CYP2C19基因多态性；个体化治疗；补救治疗

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori， Hp)感染几乎均可引起慢性活动性胃炎，在此基础上部分患者可发生消化性溃疡和Hp相关消化不良，少部分患者可发生胃癌和胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤。此外，其感染也与一些胃肠外疾病有密切联系[1-2]。Hp感染相关疾病中，慢性胃炎、消化性溃疡、Hp相关消化不良和胃癌均是常见病，因此Hp感染构成了很大的疾病负担(burden of disease)。

对Hp致病性的认识是一个渐进的过程。相应地，其根除适应证也由最初的消化性溃疡逐步扩大至“证实有Hp感染”[3]。2015年发表的《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》已将Hp胃炎定义为一种感染(传染)性疾病，指出无症状Hp感染者治疗的必要性与无症状的结核感染或梅毒感染相似，提出“除非存在抗衡因素，Hp感染者均应给予根除治疗”[2]。因此当前Hp感染防治中的主要问题已不再是是否需要根除，而是应该如何有效根除。

然而，随着Hp对抗菌药物耐药率的上升，Hp根除难度越来越大，不正规的根除治疗加剧了Hp耐药率的上升和根除难度。尽管《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》(2012年)提出了适合我国国情的根除治疗方案[4]，但不遵循共识意见而随意治疗的情况仍非常普遍。此外，近4年来，根除Hp治疗又有了一定的进展，“第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识”会议已在筹备中。为提高我国Hp根除治疗水平，笔者特地组织了“努力提高Hp根除率”的系列讲座，内容分为三大部分：①根除Hp治疗的现状；②如何提高Hp耐药菌株根除率；③借鉴国际共识，探讨适合我国国情的根除方案。全部内容分3期刊出。

第一部分　根除Hp治疗的现状

一、根除Hp存在的困难和对策：概况

1. Hp定植部位的特殊性决定了根除治疗的难度：Hp定植于胃黏膜上皮细胞表面，为黏液层所覆盖，这一特殊定植位置相当于“定植于体内，实质是体外”(图1)，从而决定了其根除相对困难。首先，多数抗菌药物难以透过黏液层。仅铋剂可透过黏液层直接作用于Hp，抗菌药物主要通过血液循环，由胃黏膜上皮细胞和(或)细胞间隙进入Hp定植部位，局部药物浓度往往低于血浓度。此外，细菌可形成生物膜(biofilm)，进一步干扰抗菌药物的作用[5]。第二，胃内有胃酸，多数抗菌药物在酸性环境下难以正常发挥作用，从而影响根除疗效。

图1Hp定植于胃黏膜上皮细胞表面，黏液层下方。药物对其发挥作用有2条途径：①透过黏液层(胃内直接作用，如铋剂)；②透过上皮细胞/细胞间隙(药物吸收后通过血液循环，如抗菌药物)

2. 针对Hp定植部位特殊性的治疗对策：采用蛋白酶去除胃黏液是否可提高Hp根除率的研究结果不一，有合用蛋白酶提高根除率的报道，也有合用后根除率无变化的结果。有学者称应用N-乙酰半胱氨酸可破坏Hp生物膜，提高根除率，但这一策略的确切作用和疗效有待进一步研究评估。

质子泵抑制剂(PPI)可有效抑制胃酸分泌，因此目前推荐的所有根除Hp方案均含有PPI。理想的抑酸强度需要24 h内胃内pH>5的时间超过16 h，方案中含有阿莫西林时，胃内pH>6可获得更好的结果。但常规剂量PPI口服时，胃内pH>5难以长时间维持，需要增加剂量和给药次数[6]。

3. Hp耐药率上升是根除率下降最主要的原因：尽管Hp定植部位有其特殊性，增加了根除难度，但如果Hp对应用的抗菌药物敏感，三联疗法(PPI+2种抗菌药物)治疗10 d或14 d仍能有效根除Hp(根除率>90%)。如果2种抗菌药物中的1种耐药，则根除率降至50%～60%；如果2种抗菌药物均耐药，则根除率仅约10%[6]。由此可见，耐药是影响根除率最主要的原因。目前我国推荐用于根除治疗的6种抗菌药物中，克拉霉素(耐药率20%～40%)、甲硝唑(40%～70%)和左氧氟沙星(20%～40%)已有相当高的耐药率，而阿莫西林(0%～5%)、四环素(0%～5%)和呋喃唑酮(0%～3%)的耐药率尚较低[7]。国际上推荐的利福布汀在我国的耐药率也达到14%～18%。如何应对耐药导致的根除率降低是本系列讲座探讨的重点。

二、有效根除Hp方案的探索

淘汰耐药率高的药物，补充耐药率低的药物，这是有效根除Hp的基本规则。然而，尽管一些抗菌药物在体外筛选时显示有效，体内作用却不尽人意。迄今为止，在人体内证实有较强抗Hp作用并获得推荐的抗菌药物仅有上述7种。利福布汀是二线抗结核药，我国结核病发病率较高，Hp对其耐药率也较高，故我国未予推荐。因此根除Hp方案只能由上述6种抗菌药物组成，优化抗菌药物组合是研究的重点。

1. 非铋剂四联方案：标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林，PPI+克拉霉素+甲硝唑)曾是(1997—2007年)根除Hp最主要的方案，早年根除率>90%。但随着克拉霉素耐药率的上升，其根除率目前已普遍低于80%(不可接受)[8]。为此欧洲Maastricht共识推荐[9-10]，在克拉霉素耐药率>15%的地区，若未行药敏试验证实敏感，就不应再使用含克拉霉素的三联疗法。因此，既往作为经验治疗首选的标准三联疗法在多数地区已被淘汰，代之以非铋剂四联疗法。经典的非铋剂四联疗法方案由PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑组成，根据其服药方法不同，可分为序贯疗法、伴同疗法和混合疗法。这些方案的根除率普遍高于标准三联疗法，曾受到不同程度的推荐[11]。

非铋剂四联方案中含3种抗菌药物，Hp对阿莫西林的耐药率普遍很低，克拉霉素、甲硝唑和两者双重耐药率则差异较大。现已清楚，克拉霉素或甲硝唑耐药可降低序贯疗法根除率；克拉霉素和甲硝唑均耐药(双重耐药)时，3种疗法的根除率均降低[6,12]。文献报道的非铋剂四联方案根除率有很大差异，造成差异最主要的原因是受试人群中耐药率存在差异。随着Hp对克拉霉素、甲硝唑耐药率，尤其是双重耐药率的上升，成人根除Hp治疗中序贯疗法已遭淘汰，混合疗法亦已很少被推荐，目前国际上推荐的主要是伴同疗法[5,13]。

我国大样本非铋剂四联疗法研究显示，按意向治疗分析(ITT分析)，序贯疗法10 d疗程根除率与标准三联疗法相似(72.1% 对66.4%)[14]，混合疗法14 d疗程根除率为77%[15]，伴同疗法10 d疗程根除率为78.3%[16]。克拉霉素、甲硝唑双重耐药率高(约30%)是影响根除率的主要原因。

2. 铋剂四联方案

(1)经典铋剂四联方案：该方案由PPI+铋剂+四环素+甲硝唑组成，方案确立于1995年，当时10 d 疗程根除率>95%。1996年标准三联方案的疗效在国际性安慰剂对照研究中得到证实(7 d疗程根除率约95%)，标准三联方案服药依从性好，疗效高，因此很快就替代了经典铋剂四联方案。但随着前者根除率的下降，经典铋剂四联方案又逐渐得到重视。为提高服药依从性，已有将铋剂、甲硝唑和四环素置于同一胶囊中的新型制剂，商品名为Pylera。在美国，目前Pylera 10 d疗程的费用约为400美元，14 d疗程费用约为600美元[6]。

(2)铋剂四联方案的拓展：经典铋剂四联方案中抗菌药物是四环素和甲硝唑，这一方案的胃肠道不良反应率相对较高，是否可使用其他抗菌药物组成铋剂四联方案值得探讨。标准三联方案不良反应率低，加用铋剂后组成的铋剂四联方案(PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素)理应不会明显增加不良反应，但是否可提高克拉霉素耐药菌株的根除率需要明确。我国良好的药敏试验研究[17]显示，上述方案14 d疗程ITT分析根除率为93.7%，耐药菌株感染者根除率为84.6%，不良反应率低；但该方案7 d疗程根除率较低。此后我国PPI+铋剂+阿莫西林+左氧氟沙星[18]、PPI+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮[19]和PPI+铋剂+阿莫西林+甲硝唑[20]等方案均被证实有良好疗效。在经典铋剂四联方案基础上拓展的方案得到国际同行的认同和好评[12,19,21]，并为最新的国际性共识所推荐[13]。

(3)铋剂四联方案与非铋剂四联方案(伴同疗法)疗效对比和推荐

①两者疗效相似：我国一项个体化治疗研究[16]中，将铋剂四联(PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素)和非铋剂四联(PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)10 d方案均设为对照组，这两组惟一不同之处是前一方案使用铋剂，后一方案使用甲硝唑，2种方案根除率基本相同(ITT分析根除率77.4%对78.3%)。其他研究也显示，铋剂四联方案的疗效与非铋剂四联伴同疗法相似。

②如无铋剂禁忌，应首选铋剂四联方案：铋剂有直接杀灭Hp的作用，不会发生耐药，短期应用安全性高。在耐药率尤其是双重耐药率显著增加的情况下，应用铋剂四联疗法具有相对优势，由于少用一种抗菌药物，治疗失败后抗菌药物的选择余地更大。有学者总结了三联疗法加铋剂(铋剂四联疗法)方案的意义：尽管存在高耐药率，14 d三联疗法加铋剂仍能提高根除率，铋剂的主要作用是对耐药菌株的根除额外增加30%～40%的根除率[12]。

③两者“宿命”截然不同：上文述及，随着Hp耐药率的上升，非铋剂四联疗法中的序贯疗法已遭淘汰，混合疗法也较少被推荐，仅伴同疗法被推荐作为一线方案。与此相反，不但经典铋剂四联方案有了新剂型，铋剂四联方案还有了很大的拓展，且不受一线、二线、三线治疗的限制。

三、根除方案疗效评级系统的应用

1. 按ITT分析根除率的评级系统：可接受的Hp根除率最初(1997年)设定为ITT分析>80%。2007年Graham提出了细化的评级系统[22](表1)。对照这一疗效分级系统，可以对上述方案在国内研究中的疗效作出分级。大样本非铋剂四联疗法(序贯疗法、混合疗法和伴同疗法)ITT分析根除率均低于80%，分级属不可接受。而铋剂四联方案 14 d 疗程根除率在84%～95%范围内，多数属于C级(可接受)或B级(良好)。

表1　根除Hp疗效报告卡*

*根除率>80%以上分为4级

2. 按方案分析(PP分析)根除率和敏感菌株根除率的评级系统：随着Hp耐药率的上升，几乎无一方案根除率按ITT分析可达优秀级(≥95%)。此外，相同药物和疗程的方案，在甲地区根除率可达到良好级(90%～94%)，而在乙地区则可能属不可接受(≤80%)，从而影响对根除方案的客观评价。2016年Graham等[6]提出了新的所谓成功方案的分级系统，作为原分级系统的补充或纠正。这一系统强调的是按PP分析的根除率和敏感菌株根除率，评级系统仅有2级：A级(优秀)，根除率≥95%；B级(良好)，根除率≥90%。这一标准排除了耐药对根除率的影响，目前有不少根除方案仍属成功方案。

四、根除治疗结果分析的列线图

随着更多Hp根除治疗研究提供耐药率和耐药对根除率影响的资料，详细评估治疗结果成为可能。采用Hp列线图(由Graham教授提出，也称为Graham列线图[23])方法分析治疗结果有以下作用：①减少不必要的同类/重复研究；②从当地已知耐药率预测某一研究方案在当地的根除率；③从已知某一方案在当地的根除率预测当地人群中的耐药率。

1. 绘制列线图和使用列线图分析治疗结果的基本知识

①抗菌药物作用的“全或无”(all-or-none)规则：克拉霉素、左氧氟沙星和常规剂量甲硝唑的抗Hp作用呈现“全或无”特点[6,23]，即不耐药具有完全作用，耐药就完全失去作用。阿莫西林的耐药率很低，分析中往往忽略不计。

②耐药对根除方案的影响：在PPI+阿莫西林，再加克拉霉素或甲硝唑或左氧氟沙星的三联方案中，如果克拉霉素或甲硝唑或左氧氟沙星耐药，则三联方案就成了PPI+阿莫西林二联方案(14 d 疗程根除率20%～50%)。在PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑四联方案中，克拉霉素耐药就成了PPI+阿莫西林+甲硝唑三联方案(14 d疗程根除率可达90%)，甲硝唑耐药则成为PPI+阿莫西林+克拉霉素三联方案(14 d疗程根除率可>90%)，克拉霉素和甲硝唑均耐药则成为PPI+阿莫西林二联方案(根除率20%～50%)。由此可见，双重耐药是影响非铋剂四联方案根除率的主要原因。PPI+铋剂+阿莫西林+克拉霉素四联疗法中，如果克拉霉素耐药，PPI+铋剂+阿莫西林14 d疗程根除率仍可达70%～85%，显示了在克拉霉素高耐药率情况下铋剂四联疗法的优势。

③绘制列线图需要的参数：以根除率作为纵坐标，耐药率作为横坐标绘制空白列线图。将已知的敏感菌株和耐药菌株根除率(按PP分析)标点在列线图上，两点间作一连线(图2)。在非铋剂四联方案中，耐药菌株根除率是指双重耐药菌株的根除率。

以标准三联方案举例，忽略阿莫西林耐药。将克拉霉素敏感菌株和耐药菌株根除率标点在列线图上，两点间作一连线，构建三联方案列线图

图2评估Hp治疗结果列线图：根除方案的列线图绘制

④研究结果检验：研究结果除敏感菌株和耐药菌株根除率外，还有总根除率(按PP分析)和耐药率，将这2个参数对应的点标于列线图上，如果点落在连线上或非常靠近连线，则提示研究结果可靠(图3)。注意阿莫西林耐药(列线图假设耐药率为0)对结果判断有一定影响。

方案总根除率和耐药率对应的点落在连线上或非常靠近连线，提示研究结果可靠

图3评估Hp治疗结果列线图：列线图可靠性检验

2. 列线图作用实例和分析：根据良好研究绘制的列线图可作为快速评估某一方案疗效与耐药率关系的工具，非常实用。同类研究无需再重复进行，只要有耐药率资料，即可在相应列线图上查到根除率；已进行同类研究，了解根除率就可在列线图上查到人群中的耐药率(图4)。

图4　评估Hp治疗结果列线图：列线图应用

(未完待续)

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(2016-08-18收稿)

Strive to Improve the Eradication Rate of Helicobacter pylori: Part Ⅰ

LIU Wenzhong.

Division of Gastroenterology and Hepatology, Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai (200001)

The indication for eradication ofHelicobacterpylori(Hp) has been gradually expanded from peptic ulcer to “confirmed Hp infection”. Kyoto global consensus report on Hp gastritis has defined Hp gastritis as an infectious disease, and proposed that eradication therapy should be given to Hp infected individuals unless there are competing considerations. Currently the issue of Hp infection is no longer whether it should be eradicated, but rather how it can be effectively eradicated. With the rise of antibiotic resistance, Hp eradication is much more difficult than beforehand. This series of lectures on how to improve the eradication rate of Hp has been elaborated in detail in following aspects: current status of Hp eradication therapy, how to improve the eradication rate of drug-resistant strains of Hp, and to explore suitable eradication regimens for Chinese patients in reference with international consensus.

Helicobacterpylori;Eradication Rate;Multidrug Resistance-Associated Proteins;Resistance Rate;Drug Susceptibility Testing；Non-Bismuth Quadruple Therapy;Sequential Therapy;Concomitant Therapy;Hybrid Therapy;Bismuth;Bismuth Quadruple Therapy;Nomogram;Proton Pump Inhibitor;CYP2C19 Genotypic Polymorphism;Tailored Therapy；Rescue Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.08.002