注射用丹参多酚酸对冠心病病人左室舒张功能和心肌纤维化的影响

戴文琴，刘雪芳，刘涛生，张爱军



注射用丹参多酚酸对冠心病病人左室舒张功能和心肌纤维化的影响

戴文琴，刘雪芳，刘涛生，张爱军

目的观察注射用丹参多酚酸治疗冠心病(心血瘀阻证)左室舒张功能不全的临床疗效以及对病人左室舒张功能和心肌纤维化相关指标的影响。方法连续选取108例冠心病左室舒张功能不全病人为研究对象，用随机数字表法将其分为观察组(58例)和对照组(50例)。两组病人均予以抗栓、抗凝、调脂、稳定斑块以及治疗伴发疾病等基础治疗，观察组在此基础上再予以注射用丹参多酚酸盐200 mg，每天1次静脉输注，疗程为6个月。比较两组病人临床疗效和中医证候疗效。分别用多普勒超声心动图检测两组病人治疗前后E/ E′、E/A 、左房容积指数(LAVI)等左室舒张功能指标的变化。于治疗前后抽取两组病人静脉血，检测血清Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、透明质酸(HA)、结缔组织生长因子(CTGF)等心肌纤维化指标。结果观察组中医证候疗效和临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组病人E/ E′、LAVI明显低于治疗前，E/A则明显高于治疗前，血清PCⅢ、HA、CTGF均明显低于治疗前，但观察组上述指标的改变较对照组更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 注射用丹参多酚酸盐能改善冠心病(心血瘀阻证)病人左室舒张功能，延缓其心肌纤维化。

冠心病；丹参多酚酸盐；左室舒张功能；心肌纤维化；胸痹

心肌纤维化是一种严重影响心血管疾病预后的病理状态。冠心病心血瘀阻证可能较其他证型与心肌纤维化的关系更加密切[1]。近年来，我院在临床上尝试使用注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病(心血瘀阻证)合并左室舒张功能不全，不仅疗效较为理想，而且观察到病人部分左室舒张功能和心肌纤维化指标亦明显改善，现报道如下。

1　资料与方法

1.1诊断标准冠心病诊断标准参照《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[2]，冠状动脉造影检查显示至少有1支主要血管狭窄超过50%。左室舒张功能不全诊断参考2007年欧洲心脏病学会(ESC)诊断标准[3]拟定。心功能分级参照纽约心脏病协会(NYHA)标准[4]。

1.2中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]相关标准拟定。中医证候包括主症和次症。主症：胸闷胸痛，气短，动则气喘，心悸，乏力。次症：面色晦暗，唇甲暗紫；舌质紫暗或有瘀点、瘀斑；脉沉弱或细涩。凡具备主症中任意3项和次症中任意2项者可诊断为气虚血瘀证。

1.3排除标准超声心动图示左室收缩功能严重障碍；急性心肌梗死；有严重躯体疾病如肝、肾功能不全；过敏体质或对本药及多种药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女。

1.4一般资料选取2010年3月—2012年6月在武汉市武昌医院心内科住院的冠心病(心血瘀阻证)病人108例。采用随机数字表法将其分为两组，治疗组58例，对照组50例，剔除脱落病例8例，治疗组脱落5 例，对照组脱落3 例，符合研究要求的共100例，均签署知情同意书。治疗组53例，男33例，女20例；年龄46岁～78岁(63.4岁±7.8岁)；病程3年～15年(7.2年±4.6年)；冠脉病变严重程度Gensini评分(22.1±13.5)分；合并高血压病16例，糖尿病13例，高脂血症29例；NYHA心功能分级：Ⅱ级18例，Ⅲ级24例，Ⅳ级10例。对照组47例，男25例，女22例；年龄48岁～80岁(64.5岁±8.0岁)；病程4年～14年(7.0年±4.4年)；冠脉病变严重程度Gensini评分(21.8±13.4)分；合并高血压病14例，糖尿病11例，高脂血症23例；NYHA心功能分级：Ⅱ级17例，Ⅲ级22例，Ⅳ级8例。两组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.5治疗方法两组病人给予西医常规疗法，包括吸氧、休息、限制钠盐。阿司匹林片(德国拜耳医药保健股份公司，每片0.1 g，批号：XJ20050013)，每次1片，每天1次口服；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，每片10 mg，批号：H20051407)20 mg，每次1片，每天1次口服；单硝酸异山梨酯缓释片(山东鲁南贝特制药有限公司，每片40 mg，批号：H10940039)，每次1片，每天1次口服；比索洛尔(德国默克公司，每片5 mg，批号：H20100678)，每次1片，每天1次口服；培哚普利(施维雅制药有限公司，每片4 mg，批号：H20034053)，每次1片，每天1次口服；伴有高血压病、糖尿病或合并有感染类疾病病人相应加服降压药、降糖药或抗感染药物治疗。症状控制不佳者酌情应用利尿剂。治疗组在上述治疗基础上加注射液丹参多酚酸(天津天士力之骄药业有限公司，批号：Z20110011)200 mg溶入250 mL生理盐水或5%葡萄糖溶液中静脉输注，每天1次(每个月10 次)，疗程为6个月。

1.6观察指标及评定标准

1.6.1左室舒张功能指标的测定用脉冲多普勒将取样容积置入二尖瓣口左房侧，测量二尖瓣舒张早期血流频谱E峰值及舒张晚期血流频谱A峰值，计算E/A比值。用组织多普勒显像将取样容积置入二尖瓣环室间隔侧，测量二尖瓣环舒张早期最大运动速度E′峰，计算E/ E′比值。测量收缩末期左房容积，计算左房容积指数(LAVI)，LAVI =左房容积/体表面积。以上指标测量，窦性心律者取3个心动周期，心房颤动者取5个～8个心动周期，计算平均值。采用美国惠普HP5500型超声诊断仪，由专人测量。

1.6.2冠脉病变严重程度的判断冠脉造影采用日本TOSHIBA公司大型C臂X光机，以Judkins法，血管至少2个正交体位投照。造影结果分别由2位有经验的心导管医师独立做出诊断。冠脉严重程度根据病变血管支数和Gensini评分系统来判断。

1.6.3血清Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、透明质酸(HA)的测定采用放射免疫法(RIA)测定，试剂盒由北方生物试剂研究所提供，由专人严格按试剂盒说明进行操作。血清结缔组织生长因子(CTGF)采用ELISA法测定，试剂盒购自北京中山生物技术有限公司，由美国R&D systems公司生产。

1.6.4中医证候评分及疗效标准主症计分，①胸痛：无症状(0分)；轻度(2分)，因重体力活动诱发，<2～3次/周，持续时间短；较重(4分)，日常活动即可诱发，每天数次，每次10 min～15 min；严重(6分)：轻微活动即可诱发，伴肢冷出汗，每次>15 min。②胸闷气短：无症状(0分)；轻度(2分)，重体力活动诱发，每周小于2次～3次，时间短；较重(4分)，日常活动诱发，每天数次，每次10 min～15 min；严重(6分)，轻微活动即可诱发，伴肢冷出汗，每次>15 min。③心悸不宁：无症状(0分)；轻度(2分)，偶然出现，重体力劳动诱发，不影响工作和休息；较重(4分)，经常出现，轻体力活动诱发，休息则缓解；严重(6分)，频繁发作，休息时亦发作，休息不易缓解。次症计分，①舌质淡暗、紫暗或有瘀斑，舌下络脉青紫：无(0分)；舌质呈淡紫暗色(1分)；舌质呈紫暗色或有瘀斑(2分)；舌质呈深紫暗色、舌下络脉青紫(3分)。②脉细弱、涩或结代：无(0分)；脉细弱(1分)；脉涩(2分)；脉结、代(3分)。中医证候疗效评定标准：证候总积分=(治疗前证候积分—治疗后证候积分)/治疗前证候积分×100%。显效：证候总积分减少>70%；有效：证候总积分减少30%～70%；无效：证候总积分减少<30%；加重：证候总积分增加>10%。

1.6.5临床疗效评定标准参照《充血性心力衰竭学》制定临床疗效评定标准。显效：治疗后心力衰竭症状或体征消失，心功能达到Ⅰ级或提高2级者；有效：心功能提高1级者；无效：未达到有效标准或恶化者。

2　结　果

2.1两组临床疗效比较(见表1) 治疗组总有效率为81.13%，优于对照组的61.67%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1　两组临床疗效比较

2.2两组中医证候疗效比较(见表2)治疗组总有效率为83.02%，优于对照组的59.36%，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2　两组中医证候疗效比较

2.3两组治疗前后左室舒张功能和心肌纤维化指标比较(见表3)治疗后，两组病人E/ E′、LAVI明显低于治疗前，E/A则明显高于治疗前，血清PCⅢ、CTGF、HA均明显低于治疗前，而且观察组上述指标的改变较对照组更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3　两组治疗前后左室舒张功能和心肌纤维化指标比较(±s)

3　讨　论

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉粥样硬化使管腔阻塞导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，它和冠状动脉功能性改变(痉挛)一起，统称冠状动脉性心脏病，简称冠心病，亦称缺血性心脏病[6]。肌纤维化(MF)是心血管疾病中一个重要的病理改变。为心肌的血供长期不足，心肌组织发生营养障碍和萎缩，或大面积心肌梗死后，以至心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。其临床特点是心脏逐渐扩大，发生心律失常和心力衰竭。属中医学“心悸”“怔忡”“胸痹”“痰饮”等范畴。此病理过程是心功能由代偿期向失代偿期转变的关键，其消退可恢复心肌组织和间质之间平衡，使僵硬程度逐渐软化，有利于心功能的改善[7]。因此，积极防治心肌纤维化直接影响冠心病病人的预后。

丹参多酚酸盐浓缩我国传统中药丹参的水溶性有效活性部分，其主要成分丹参乙酸镁含量超过80%，具有较强的清除自由基、抗氧化、抗血小板聚集、抗凝、血管内皮保护、促进血管新生、抗动脉粥样硬化作用[8]。研究显示：该药可能通过增加冠脉血流量、减少能量消耗、提高缺血耐受力、抗心肌缺血再灌注损伤等多种途径发挥心血管保护作用[9]。孙联平等[10]观察丹参对自发性高血压大鼠左心室肥厚和心肌纤维化的阻遏作用时，发现它可使实验大鼠左室重量指数，心肌细胞直径、面积，心肌组织胶原体积比例，血管周围胶原面积和管腔面积比例、Ⅰ型和Ⅲ型胶原含量、Ⅰ/Ⅲ型胶原比例明显下降，说明丹参具有预防和逆转高血压大鼠左心室肥厚形成和逆转心肌纤维化作用。冠心病病人发生左室舒张功能不全和心肌纤维化也很常见。那么，作为丹参有效活性成分之一的丹参多酚酸盐是否对上述病理、生理过程也会产生积极影响呢？通过本研究，可以发现联合使用注射用丹参多酚酸盐的治疗组病人不仅临床疗效和中医证候疗效明显优于对照组，而且部分左室舒张功能和心肌纤维化指标的改善亦优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

在评价左室舒张功能的众多指标中，E/A为传统指标，LAVI和E/E’是近年来用于评价心脏舒张功能的最新指标[11]。LAVI与慢性舒张功能不全的严重性和持续时间有强相关性。ESC则将E/E’作为射血分数正常心衰诊断流程的一项重要的无创伤检测指标，提出其值大于15，结合心力衰竭的临床症状或体征即可诊断；8～15之间的病人，尚需结合其他参数进行判断；小于8可排除。其局限性是当二尖瓣环有病变时，例如二尖瓣环钙化和缩窄性心包炎时，应用该指标判定左室舒张功能存在一定的局限性[12]。很显然，将上述3项指标联合使用可能更客观反映病人左室舒张功能的改变。本研究两组病人治疗后E/A、LAVI和E/E’均较治疗前改善，说明两种治疗方法均能改善病人的左室舒张功能。而治疗组病人联合应用丹参多酚酸注射液，上述指标改善较对照组更加明显，差异有统计学意义(P<0.05)，说明该药本身就具有改善病人左室舒张功能的作用。

心肌纤维化主要的生化变化为细胞外间质变化，包括HA和胶原含量的改变，HA具有影响胶原沉积及胶原纤维网状结构形成和稳定的功能，与胶原、硫酸肝素等共同维持基膜及网状结构，以发挥其生理功能。血清中HA和Ⅰ型和Ⅲ型前胶原氨端肽能较好反映心肌细胞外间质变化[13]。CTGF具有促有丝分裂、趋化细胞、诱导黏附、促进细胞增殖和调节血管生成等作用，并参与机体组织创伤修复过程。Koitobashi等[14]发现，在心肌纤维化进展中，CTGF表达异常增多，且与心脏中纤维连接蛋白、Ⅰ、Ⅲ型胶原水平升高呈正相关，证实了CTGF在心肌纤维化中的作用。本研究中两组病人治疗后血清PCⅢ、HA、CTGF均较治疗前改善，说明两种治疗方法均能改善病人的心肌纤维化。而治疗组病人联合应用丹参多酚酸注射液，上述指标改善较之对照组更加明显，差异有统计学意义(P<0.05)，说明该药本身就具有改善病人心肌纤维化的作用。

总之，通过本研究可以初步证实注射用丹参多酚酸盐能改善冠心病(心血瘀阻证)病人左室舒张功能，延缓其心肌纤维化。但具体作用机制尚待进一步研究。

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(本文编辑郭怀印)

湖北省武汉市武昌医院(武汉 430063)

张爱军，E-mail：ghwwuhan@126.com

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10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．024

1672-1349(2016)16-1897-04

2015-12-06)