纵览阿司匹林发展历史

汪 芳



·述评·

纵览阿司匹林发展历史

汪 芳

为了提供对阿司匹林最新的全面认识，本文回顾了阿司匹林自发现以来的重大研究，并简述了其在各领域的新发展。指出阿司匹林作为百年老药，不仅在心血管领域有着不可动摇的基石地位，还在其他方面发挥新的作用，给人类带来更多益处。

阿司匹林；综述

汪芳.纵览阿司匹林发展历史[J].中国全科医学，2016，19(26)：3129-3135.[www.chinagp.net]

WANG F.Overview on the history of aspirin[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3129-3135.

阿司匹林作为一种百年老药自发现以来，已为人类生命做出了诸多贡献，给人类生活带来了重大改变。2016年4月美国预防服务工作组(The U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF)关于阿司匹林用于心血管病和结直肠癌一级预防的最新建议声明[1]，尤其在结直肠癌方面的首次推荐，再次引起了国内外对于阿司匹林的热议。本文将从阿司匹林的问世出发，从最初的消炎镇痛作用，到预防心脑血管疾病，并结合在肿瘤及其他领域中最新的研究进展，对阿司匹林在各领域应用中的重要研究进行综述，以全面认识阿司匹林。

1　阿司匹林的发现及作用机制

1.1阿司匹林的发现公元前1534年，古埃及最早的医药文献《埃伯斯医药典》记载了古埃及人将柳树用于消炎镇痛[2]。公元前400年，希腊医生希波克拉底给妇女服用柳叶煎茶来减轻分娩的痛苦[3]。1758年英国Edward Stone教士发现晒干的柳树皮对疟疾的发热、肌痛、头痛症状有效[2]。到了19世纪初期，随着技术革新、科学进步和生产发展，柳树皮消炎镇痛的有效成分被发现。1828年，慕尼黑大学药学教授Joseph Buchner首次从柳树皮中提炼出黄色晶体状活性成分并称为水杨苷[2]。1838年，Raffaele Piria从晶体中提取到更强效的化合物，并命名为水杨酸[2]。1852年，蒙彼利埃大学化学教授Charles Gerhart发现了水杨酸分子结构，并首次用化学方法合成水杨酸，然而该化合物不纯且不稳定导致无人问津[2]。19世纪晚期，水杨酸盐类开始了其漫长的临床研究之旅。1876年，邓迪皇家医院医生John Maclagan在《柳叶刀》上发表了首个含有水杨酸盐类的临床研究，该研究发现水杨苷能缓解风湿患者的发热和关节炎症[2]。1897年德国化学家Felix Hoffman通过修饰水杨酸合成了高纯度的乙酰水杨酸，乙酰水杨酸很快通过了对疼痛、炎症及发热的临床疗效测试[2]。1899年Felix Hoffman合成的乙酰水杨酸化合物被注册为“阿司匹林”[4]，至此，阿司匹林作为非处方止痛药问世。

1.2阿司匹林的作用机制阿司匹林问世近半个世纪后的1945年，Rudolf Singer首先发现行扁桃体切除术的患者应用阿司匹林止痛会导致术后继发性出血发生，其认为阿司匹林可能影响凝血过程[5]。8年后，Lawrence Craven在《密西西比医学》杂志发表了1篇关于阿司匹林降低心肌梗死发病率假说的文章，但在当初并未受到重视[6]。直到1971年，John Vane阐述了阿司匹林基本作用机制，其发现阿司匹林可以抑制前列腺素的合成[2]，这给人们带来关于阿司匹林新的认知，解开了阿司匹林的作用机制之谜。随后一些研究更深入挖掘了阿司匹林作用机制，发现阿司匹林能不可逆地抑制环氧合酶1(cyclooxygenase-1，COX-1)从而减少血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)的生成，而TXA2是强有力的血管收缩剂和血小板聚集刺激因子，说明阿司匹林不仅是抗炎药物，还是有效的抗栓剂[2]。在此期间，有临床研究显示，阿司匹林用于降低心肌梗死[7]和脑卒中死亡[8]有效，人类从此打开了阿司匹林用于心脑血管疾病的大门。

2　阿司匹林在心脑血管领域的作用

2.1阿司匹林与脑卒中1977年《卒中》杂志发表了第一个证实阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照研究，该研究结果显示，阿司匹林可降低包括死亡、脑或视网膜梗死及短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)在内的复合终点事件的发生风险[8]。因此促使了欧洲脑卒中预防研究1和2(European Stroke Prevention Study，ESPS-1和ESPS-2)、瑞典小剂量阿司匹林研究(Swedish Aspirin Low-dose Trial，SALT)等一系列研究的进行。

ESPS-1是探索双嘧达莫联合阿司匹林对缺血性脑血管病的二级预防作用的研究，该研究结果表明，双嘧达莫联合阿司匹林能降低TIA或缺血性脑卒中患者的死亡和脑卒中发生率[9]；之后的ESPS-2进一步证明，阿司匹林能降低既往脑卒中或TIA患者18%的脑卒中风险(P=0.013)，以及13%的脑卒中或死亡复合风险(P=0.016)[10]。SALT研究纳入3个月内有TIA、轻度缺血性脑卒中或视网膜动脉闭塞史患者1 360例，随机分为阿司匹林组(75 mg/d，n=676)和安慰剂组(n=684)，随访32个月后，阿司匹林使主要终点事件(脑卒中或死亡)降低18%(P=0.02)，次要终点事件(1周内发生脑卒中及TIA≥2次、心肌梗死)降低16～20%[11]。

1997年《柳叶刀》发表了阿司匹林在脑卒中方面的两个大规模临床试验——国际脑卒中试验(International Stroke Trial，IST)[12]和中国急性脑卒中试验(Chinese Acute Stroke Trial，CAST)[13]，奠定了阿司匹林在脑卒中急性期的地位。IST研究在36个国家的467家医院选取19 435例起病48 h内缺血性脑卒中患者，分别给予阿司匹林300 mg/d或安慰剂治疗14 d，阿司匹林组缺血性脑卒中发生率和死亡或非致死性脑卒中复合发生率分别比对照组降低23%(P<0.01)和12%(P=0.02)；CAST研究纳入我国413家医院的21 106例起病48 h内缺血性脑卒中患者，将其分为阿司匹林组(160 mg/d)和对照组，治疗4周后，阿司匹林组病死率较对照组下降14%(P=0.04)。

2005年女性健康研究(Women′s Health Study，WHS)发现，阿司匹林可降低女性首次脑卒中风险。该研究将年龄≥45岁的39 876例低风险(10年主要心血管事件风险仅2.6%)的健康女性随机分为阿司匹林组(n=19 934，100 mg/d)和安慰剂组(n=19 942)，随访10.1年。结果显示，阿司匹林降低女性首次脑卒中发生率达17%(P=0.04)，且未增加出血性脑卒中风险[14]。2009年抗栓临床试验协作组(Antithrombotic Trialists′ Collaboration，ATTC)对16项二级预防研究进行荟萃分析的结果显示，阿司匹林可显著降低1/5缺血性脑卒中(P=0.002)，有效预防脑卒中复发[15]。

以上循证证据奠定了阿司匹林在脑卒中预防中的基石地位。2014年美国心脏协会(AHA)/美国卒中协会(ASA)脑卒中/TIA二级预防指南[16]、《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[17]一致推荐阿司匹林作为脑卒中/TIA二级预防的首选用药；《中国脑血管病一级预防指南2015》[18]及2014年AHA/ASA脑卒中一级预防指南[19]均推荐阿司匹林用于脑卒中高危患者的一级预防。

2.2阿司匹林与心肌梗死1974年ELWOOD等[7]首次报道了阿司匹林用于心肌梗死患者的随机研究，结果显示，阿司匹林非显著性降低患者病死率。此后，大量阿司匹林二级预防研究纷至沓来，结果一致显示阿司匹林对降低心血管事件有效。1980年的冠状动脉药物治疗计划研究显示，阿司匹林可降低有心肌梗死病史患者总病死率的30%[20]。1988年第二次国际梗死生存研究(Second International Study of Infarct Survival，ISIS-2)纳入17 187例疑似心肌梗死患者，其中阿司匹林组患者较对照组非致死性心肌梗死复发风险降低49%，0～35 d病死率降低23%[21]。2009年对16项二级预防研究进行的荟萃分析结果显示，阿司匹林显著降低冠状动脉事件[15]。2014年美国心脏病学会(ACC)/AHA非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者管理指南[22]、2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[23]等均推荐只要无禁忌证，阿司匹林应作为心血管病二级预防药物长期服用。

同时，阿司匹林在心血管病一级预防中的作用也被证实。1988年的英国男医师预防研究(British Medical Doctors′ trial，BMD)纳入5 139例健康男性医师，结果发现，给予阿司匹林(500 mg/d)的治疗组患者TIA事件降低50%[24]。1年后发表的内科医师健康研究(Physicians′ Health Study，PHS)是阿司匹林一级预防领域的里程碑式研究，该研究共纳入22 071名健康男性医师，随机分为阿司匹林组(n=11 037，325 mg/d)和安慰剂组(n=11 034)，随访5年后发现，阿司匹林使首次心肌梗死发生风险降低44%(P<0.01)，致死性心肌梗死降低66%(P=0.007)[25]。之后的血栓预防试验(Thrombosis Prevention Trial，TPT)发现，给予患者75 mg/d阿司匹林治疗可降低缺血性心脏事件发生率达20%(P=0.04)，并主要归因于非致命性心肌梗死风险的降低(降低达32%，P=0.004)[26]。同年发表的高血压最佳治疗研究(Hypertension Optimal Treatment，HOT)发现，与9 391例接受安慰剂治疗的患者比较，9 399例接受小剂量阿司匹林(75 mg/d)治疗的患者主要心血管事件减少15%(P=0.03)，心肌梗死减少36%(P=0.002)[27]。一级预防试验(Primary Prevention Project，PPP)对4 495例存在至少一项危险因素的患者随访3.6年后发现，100 mg/d阿司匹林使心血管死亡下降44%，总心血管事件减少23%[28]。WHS研究显示，老年亚组心肌梗死降低34%(P=0.04)[14]。最新发表的日本阿司匹林一级预防项目(Japanese Primary Prevention Project，JPPP)同样显示，阿司匹林能降低心肌梗死事件。该研究共纳入14 464例年龄60～85岁，患有高血压、血脂异常或糖尿病的患者，按1∶1比例随机分至肠溶阿司匹林100 mg/d组或无阿司匹林组，结果显示，阿司匹林组患者非致死性心肌梗死事件显著减少了47%(P=0.02)[29]。

众多的循证证据奠定了阿司匹林在心脑血管疾病二级预防中的基石作用，同时也坚定了其在高危患者中一级预防中的使用。国内外指南亦一致推荐阿司匹林用于心血管高危患者的一级预防，如《中国心血管病预防指南》[30]、欧洲心脏病学会(ESC)年会的阿司匹林用于心血管病一级预防[31]等。2013年《抗血小板治疗中国专家共识》[32]建议，中高危患者应给予阿司匹林75～100 mg进行心血管病一级预防。USPSTF发布的阿司匹林用于心血管病和结直肠癌一级预防的最新建议声明[1]再次肯定了阿司匹林在心血管病一级预防的地位，同时首次推荐阿司匹林用于结直肠癌的一级预防，结直肠癌的获益有助于增加其在一级预防中的总体获益风险比，也为阿司匹林的应用拓展了新领域。

3　阿司匹林的新作用

3.1阿司匹林与结直肠癌阿司匹林在结直肠癌中的预防作用的发现部分源于心血管研究荟萃分析及长期随访[33]。4项研究(SALT、UK-TIA、BMD、TPT)的荟萃分析(n=14 033，随访18.3年)显示，阿司匹林可使结直肠癌累积死亡风险降低33%；3项随机对照研究(UK-TIA、BMD、WHS)总体数据(n=47 464，随访10～19年)分析显示，每日或隔日使用阿司匹林超过10年使结直肠癌发病风险降低约40%[33]。另有研究表明，阿司匹林不仅能降低结直肠癌发病和死亡风险[34]，还能降低遗传性结直肠癌基因携带者的肿瘤发病率[35]。一项对欧美7项队列研究或病例对照研究的荟萃分析(n=34 933)显示，结直肠癌患者服用阿司匹林治疗能降低16%的总病死率(P<0.01)[36]。近期对美国两项前瞻性队列研究(护士健康研究和卫生人员随访研究)数据进行分析，共纳入135 965名健康医护人员、随访长达32年，显示女性结直肠癌发生率降低16%，男性降低23%，总人群降低19%，说明长期服用阿司匹林可降低普通人群结直肠癌发生风险，研究还发现总体肿瘤风险亦有所下降，并且主要归因于结直肠癌和其他消化道肿瘤[37]。

3.2阿司匹林与其他肿瘤有研究显示，长期规律服用小剂量阿司匹林(100 mg)能降低高血压或糖尿病患者15%的胃癌风险(P=0.044)，持续使用超过3年者风险降低最多达60%(P=0.045)[38]。基于中国人群的研究同样发现，规律使用阿司匹林能显著降低38%的胃癌发生风险，并且随着剂量的增加，胃癌风险随之降低[39]。一项纳入2 395例胆管癌患者和4 769例对照人群的病例对照研究显示，阿司匹林可显著降低各类胆管癌发生风险[40]。一项观察性队列研究选取2 392例上呼吸消化道肿瘤患者用于分析阿司匹林对该类患者存活的影响，结果显示，阿司匹林能降低食管癌死亡风险达46%，同时还能降低头颈癌的死亡风险达44%[41]，表明阿司匹林还能作用于消化道以外的肿瘤。已有临床研究和荟萃分析表明，阿司匹林可降低鼻咽癌[42]、肺癌[43]、前列腺癌[44]发生风险以及膀胱癌复发风险[45]。此外，阿司匹林对女性乳腺癌[46]、子宫内膜癌[47]以及浸润性卵巢上皮癌[48]的发生亦有保护作用。

3.3阿司匹林的其他作用除在肿瘤领域有所获益之外，阿司匹林在其他方面也有所应用。USPSTF推荐高危女性妊娠12周后使用阿司匹林(81 mg/d)预防先兆子痫[49]。一项纳入21 403例高危妊娠女性患者的研究显示，阿司匹林不仅能降低该人群29%的先兆子痫风险(P=0.001)，降低63%的严重先兆子痫风险(P<0.01)，还能降低19%的早产(P<0.01)和20%的胎儿宫内生长迟缓风险(P=0.000 3)[50]。另有研究显示，阿司匹林能够预防认知功能下降[51]及阿尔茨海默病[52]、改善抑郁[52]和精神分裂症[53]。阿司匹林还能显著减缓慢性肝病患者肝纤维化进程[54]。

3.4阿司匹林的作用机制阿司匹林在心血管病以外的诸多获益其作用机制是否有理可循呢？GUILLEM-LLOBAT等[55]提出了阿司匹林在预防肿瘤中的COX-1和COX-2顺序作用机制。癌变早期，血小板活性增强，改变了肿瘤微环境，从而刺激肿瘤细胞生长，增加肿瘤血管形成，并保护肿瘤细胞、促进其远处转移[56]；活化的血小板进一步引起内皮细胞、基质细胞、上皮细胞的COX-2上调，释放生长因子和前列腺素，引发炎症、生长和血管生成机制，产生致癌性转化。小剂量阿司匹林首先作用于COX-1，削弱活化血小板引起的细胞COX-2上调，大量阿司匹林作用于COX-2可抑制一系列癌性转化机制的发生。同时，阿司匹林可通过非COX途径抑制致癌信号，包括修饰转录核因子κB(NF-κB)、诱导细胞凋亡和稳定DNA[57]。阿司匹林用于神经系统疾病有效是因为神经性炎症患者COX-1表达增加，阿司匹林能优先作用于COX-1，从而减轻大脑炎性反应，并且阿司匹林还具有一定抗氧化应激作用[51]。阿司匹林保护妊娠女性可能与抑制抗磷脂综合征血栓形成过程有关[58]，其对肝纤维化的延缓作用可能与抗血小板作用有关[54]。

4　阿司匹林的未来

随着阿司匹林在肿瘤方面循证证据的增多以及在其他诸多领域的研究，更多学者不断投入到阿司匹林的科研探索中来，比如正在进行中的研究有阿司匹林联合辛伐他汀预防糖尿病心血管事件(Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes，ACCEPT-D)[59]、阿司匹林用于减少老年人事件(ASPirin in Reducing Events in the Elderly，ASPREE)[60]研究及其听力[61]和骨折亚组[62]等一级预防研究；阿司匹林与氨甲环酸用于冠状动脉手术(Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery，ATACAS)[63]等二级预防研究；ASCOLT[64]、seAFOod[65]、前列腺癌[66]等肿瘤方面的研究以及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染[67]、慢性静脉性下肢溃疡(Aspirin in venous leg ulcer study，ASPiVLU)[68]等其他领域的研究。

作为百年老药，阿司匹林逐渐展现出了多种用途。随着越来越多关于阿司匹林研究结果的展现，其潜在作用也将日益被挖掘，将会给人类带来更多益处。

本文无利益冲突。

[1]BIBBINS-DOMINGO K，U.S.Preventive Services Task Force.Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer：U.S.Preventive Services Task Force Recommendation Statement[J].Ann Intern Med，2016，164(12)：836-845.

[2]FUSTER V，SWEENY J M.Aspirin：a historical and contemporary therapeutic overview[J].Circulation，2011，123(7)：768-778.

[3]WICK J Y.Aspirin：a history，a love story[J].Consult Pharm，2012，27(5)：322-329.

[4]SNEADER W.The discovery of aspirin:a reappraisal[J].BMJ，2000，321(7276)：1591-1594.

[5]SINGER R.Acetylsalicylic acid，a probable cause for secondary post-tonsillectomy hemorrhage[J].Arch Otolaryngol，1945，42(1)：19-20.

[6]MINER J，HOFFHINES A.The discovery of aspirin′s antithrombotic effects[J].Tex Heart Inst J，2007，34(2)：179-186.

[7]ELWOOD P C，COCHRANE A L，BURR M L，et al.A randomized controlled trial of acetylsalicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction[J].Br Med J，1974，1(5905)：436-440.

[8]FIELDS W S，LEMAK N A，FRANKOWSKI R F，et al.Controlled trial of aspirin incerebral ischemia[J].Stroke，1977，8(3)：301-314.

[9]The European Stroke Prevention Study (ESPS).Principal endpoints.The ESPS Group [J].Lancet，1987，2(8572)：1351-1354.

[10]DIENER H C，CUNHA L，FORBES C，et al.European Stroke Prevention Study.2.Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke[J].J Neurol Sci，1996，143(1/2)：1-13.

[11]Swedish Aspirin Low-Dose Trial(SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events.The SALT Collaborative Group[J].Lancet，1991，338(8779)：1345-1349.

[12]The International Stroke Trial(IST):a randomised trial of aspirin，subcutaneous heparin，both，or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke.International Stroke Trial Collaborative Group[J].Lancet，1997，349(9065)：1569-1581.

[13]CAST：randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20，000 patients with acute ischaemic stroke.CAST (Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group[J].Lancet，1997，349(9066)：1641-1649.

[14]RIDKER P M，COOK N R，LEE I M，et al.A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women[J].N Engl J Med，2005，352(13)：1293-1304.

[15]Antithrombotic Trialists′ (ATT) Collaboration,BAIGENT C，BLACKWELL L,et al.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease：collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials[J].Lancet，2009，373(9678)：1849-1860.

[16]KERNAN W N，OVBIAGELE B，BLACK H R，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2014，45(7)：2160-2236.

[17]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48(4)：258-273.

[18]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑血管病一级预防指南2015[J].中华神经科杂志，2015，48(8)：629-643.

[19]MESCHIA J F，BUSHNELL C，BODEN-ALBALA B，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2014，45(12)：3754-3832.

[20]Aspirin in coronary heart disease.The Coronary Drug Project Research Group[J].Circulation，1980，62(6 Pt 2)：V59-62.

[21]Randomised trial of intravenous streptokinase，oral aspirin，both，or neither among 17，187 cases of suspected acute myocardial infarction：ISIS-2.ISIS-2(Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group [J].Lancet，1988，2(8607)：349-360.

[22]AMSTERDAM E A，WENGER N K，BRINDIS R G，et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Circulation，2014，130(25)：2354-2394.

[23]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2015，43(5)：380-393.

[24]PETO R，GRAY R，COLLINS R，et al.Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors[J].Br Med J (Clin Res Ed)，1988，296(6618)：313-316.

[25]Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians′ Health Study.Steering Committee of the Physicians′ Health Study Research Group[J].N Engl J Med，1989，321(3)：129-135.

[26]Thrombosis prevention trial：randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk.The Medical Research Council′s General Practice Research Framework[J].Lancet，1998，351(9098)：233-241.

[27]HANSSON L，ZANCHETTI A，CARRUTHERS S G，et al.Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension:principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial.HOT Study Group[J].Lancet，1998，351(9118)：1755-1762.

[28]DE GAETANO G,Collaborative Group of the Primary Prevention Project.Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk：a randomised trial in general practice.Collaborative Group of the Primary Prevention Project[J].Lancet，2001，357(9250)：89-95.

[29]IKEDA Y，SHIMADA K，TERAMOTO T，et al.Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors:a randomized clinical trial[J].JAMA，2014，312(23)：2510-2520.

[30]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心血管病预防指南[J].中华心血管病杂志，2011，39(1)：3-21.

Chinese Society of Cardiology of Chinese Medical Association,Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology.Chinese guidelines for prevention of cardiovascular diseases[J].Chinese Journal of Cardiology，2011，39(1)：3-21.

[31]HALVORSEN S，ANDREOTTI F，TEN BERG J M，et al.Aspirin therapy in primary cardiovascular disease prevention：a position paper of the European Society of Cardiology working group on thrombosis[J].J Am Coll Cardiol，2014，64(3)：319-327.

[32]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.抗血小板治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志，2013，41(3)：183-194.

[33]CHUBAK J，WHITLOCK E P，WILLIAMS S B，et al.Aspirin for the prevention of cancer incidence and mortality：systematic evidence reviews for the U.S.Preventive Services Task Force[J].Ann Intern Med，2016,164(12):814-825.

[34]ROTHWELL P M，WILSON M，ELWIN C E，et al.Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality：20-year follow-up of five randomised trials[J].Lancet，2010，376(9754)：1741-1750.

[35]BURN J，GERDES A M，MACRAE F，et al.Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer：an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial[J].Lancet，2011，378(9809)：2081-2087.

[36]LI P，WU H，ZHANG H，et al.Aspirin use after diagnosis but not prediagnosis improves established colorectal cancer survival：a meta-analysis[J].Gut，2015，64(9)：1419-1425.

[37]CAO Y，NISHIHARA R，WU K，et al.Population-wide impact of long-term use of aspirin and the risk for cancer[J].JAMA Oncol，2016,2(6):762-769.

[38]KIM Y I，KIM S Y，KIM J H，et al.Long-term low-dose aspirin use reduces gastric cancer incidence：a nationwide cohort study[J].Cancer Res Treat，2016，48(2)：798-805.

[39]WANG Y，SHEN C，GE J，et al.Regular aspirin use and stomach cancer risk in China[J].Eur J Surg Oncol，2015，41(6)：801-804.

[40]CHOI J，GHOZ H M，PEERAPHATDIT T，et al.Risk factors for cholangiocarcinoma：aspirin-use and the risk of cholangiocarcinoma[J].Hepatology，2016.

[41]MACFARLANE T V，MURCHIE P，WATSON M C.Aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drug prescriptions and survival after the diagnosis of head and neck and oesophageal cancer[J].Cancer Epidemiol，2015，39(6)：1015-1022.

[42]DI MASO M，BOSETTI C，LA VECCHIA C，et al.Regular aspirin use and nasopharyngeal cancer risk:a case-control study in Italy[J].Cancer Epidemiol，2015，39(4)：545-547.

[43]OH S W，MYUNG S K，PARK J Y，et al.Aspirin use and risk for lung cancer：a meta-analysis[J].Ann Oncol，2011，22(11)：2456-2465.

[44]LAPI F，LEVI M，SIMONETTI M，et al.Risk of prostate cancer in low-dose aspirin users：a retrospective cohort study[J].Int J Cancer，2016，139(1)：205-211.

[45]PASTORE A，PALLESCHI G，FUSCHI A，et al.Can daily intake of aspirin and/or statins influence the behavior of non-muscle invasive bladder cancer? Aretrospective study on a cohort of patients undergoing transurethral bladder resection[J].BMC Cancer，2015，15：120.

[46]BARDIA A，KEENAN T E，EBBERT J O，et al.Personalizing aspirin use for targeted breast cancer chemoprevention in postmenopausal women[J].Mayo Clin Proc，2016，91(1)：71-80.

[47]NEILL A S，NAGLE C M，PROTANI M M，et al.Aspirin，nonsteroidal anti-inflammatory drugs，paracetamol and risk of endometrial cancer:a case-control study，systematic review and meta-analysis[J].Int J Cancer，2013，132(5)：1146-1155.

[48]TRABERT B，NESS R B，LO-CIGANIC W H，et al.Aspirin，nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drug，and cetaminophen use and risk of invasive epithelial ovarian cancer:a pooled analysis in the Ovarian Cancer Association Consortium[J].J Natl Cancer Inst，2014，106(2)：djt431.

[49]LEFEVRE M L,U.S.Preventive Services Task Force.Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia：U.S.Preventive Services Task Force recommendation statement[J].Ann Intern Med，2014，161(11)：819-826.

[50]XU T T，ZHOU F，DENG C Y，et al.Low-dose aspirin for preventing preeclampsia and its complications:a meta-analysis[J].J Clin Hypertens (Greenwich)，2015，17(7)：567-573.

[51]KERN S，SKOOG I，OSTLING S，et al.Does low-dose acetylsalicylic acid prevent cognitive decline in women with high cardiovascular risk?A 5-year follow-up of a non-demented population-based cohort of Swedish elderly women[J].BMJ Open，2012，2(5).pii:e001288.

[52]BERK M，DEAN O，DREXHAGE H，et al.Aspirin:a review of its neurobiological properties and therapeutic potential for mental illness[J].BMC Med，2013，11：74.

[53]LAAN W，GROBBEE D E，SELTEN J P，et al.Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders:results from a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry，2010，71(5)：520-527.

[54]JIANG Z G，FELDBRÜGGE L，TAPPER E B，et al.Aspirin use is associated with lower indices of liver fibrosis among adults in the United States[J].Aliment Pharmacol Ther，2016，43(6)：734-743.

[55]GUILLEM-LLOBAT P，DOVIZIO M，ALBERTI S，et al.Platelets，cyclooxygenases，and colon cancer[J].Semin Oncol，2014，41(3)：385-396.

[56]GOUBRAN H A，STAKIW J，RADOSEVIC M，et al.Platelets effects on tumor growth[J].Semin Oncol，2014，41(3)：359-369.

[57]SCHRÖR K.Pharmacology and cellular/molecular mechanisms of action of aspirin and non-aspirin NSAIDs in colorectal cancer[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2011，25(4/5)：473-484.

[58]VERHEUGT F W，BOLTE A C.The role of aspirin in women′s health[J].Int J Womens Health，2011，3：151-166.

[59]DE BERARDIS G，SACCO M，EVANGELISTA V，et al.Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes (ACCEPT-D)：design of a randomized study of the efficacy of low-dose aspirin in the prevention of cardiovascular events in subjects with diabetes mellitus treated with statins[J].Trials，2007，8：21.

[60]ASPREE Investigator Group.Study design of ASPirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE):a randomized，controlled trial[J].Contemp Clin Trials，2013，36(2)：555-564.

[61]LOWTHIAN J A，BRITT C J，RANCE G，et al.Slowing the progression of age-related hearing loss:rationale and study design of the ASPIRIN in HEARING，retinal vessels imaging and neurocognition in older generations (ASPREE-HEARING) trial[J].Contemp Clin Trials，2016，46：60-66.

[62]BARKER A L，MCNEIL J J，SEEMAN E，et al.A randomised controlled trial of low-dose aspirin for the prevention of fractures in healthy older people:protocol for the ASPREE-Fracture substudy[J].Inj Prev，2016，22(4):297-301.

[63]MYLES P S，SMITH J，KNIGHT J，et al.Aspirin and Tranexamic Acid for Coronary Artery Surgery (ATACAS) Trial:rationale and design[J].Am Heart J，2008，155(2)：224-230.

[64]ALI R，TOH H C，CHIA W K,et al.The utility of Aspirin in Dukes C and High Risk Dukes B Colorectal cancer——the ASCOLT study：study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2011，12：261.

[65]HULL M A，SANDELL A C，MONTGOMERY A A，et al.A randomized controlled trial of eicosapentaenoic acid and/or aspirin for colorectal adenoma prevention during colonoscopic surveillance in the NHS Bowel Cancer Screening Programme (The seAFOod Polyp Prevention Trial)：study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials，2013，14：237.

[66]LIN D.In Vivo Molecular Effects of Aspirin on Prostate Tissue[OL].(2016-05-24)[2016-07-01].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00234299?term=NCT00234299&rank=1.

[67]AIDS Clinical Trials Group.Modulation of Immune Activation by Aspirin[OL].(2016-05-27)[2016-07-01].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02155985?term=NCT02155985&rank=1.

[68]WELLER C D，BARKER A，DARBY I，et al.Aspirin in venous leg ulcer study (ASPiVLU):study protocol for a randomised controlled trial[J].Trials，2016，17(1)：192.

Overview on the History of Aspirin

WANGFang.

DepartmentofCardiology,MinistryofHealth,BeijingHospital,Beijing100730,China

This paper reviews key studies and novel developments regarding aspirin in all fields to enhance our understanding of this drug.As a century-old medicine,aspirin plays a major role in cardiovascular and other fields.Thus,this drug provides beneficial outcomes for affected individuals.

Aspirin；Review

汪芳协和医科大学博士，主任医师，副教授，博士研究生导师。

100730北京市，卫生部北京医院心内科

R 971.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.001

【编者按】阿司匹林问世至今已经119年，其不仅在消炎镇痛及心血管病预防方面经受住了时间的考验，更是在结直肠癌及其他肿瘤、高危妊娠、神经/精神疾病等领域崭露头角。本文对阿司匹林在各领域应用情况进行述评，提供对其最新的全面认识，为阿司匹林今后在各领域的发展提供参考依据。

现任北京医院临床试验研究中心副主任、心血管内科副主任，超声心动图室主任。擅长心血管常见疾病及疑难杂症的诊断和治疗，特别是超声心动图的应用和心血管药物的合理使用，长期从事老年心血管疾病的诊治和慢病防控工作。目前主要研究方向为心血管疾病的精准诊疗、心血管疾病新药治疗疗效及安全性评价、超声心动图新技术的临床应用等。现任中华医学会心血管病学分会第九届委员会心血管病影像学组委员，中国医学影像技术研究会第七届理事会常务理事，中国超声医学工程学会第五届超声心动图专业委员会常务委员，中国医师协会心血管内科医师分会超声心动图工作委员会常务委员；中国毒理学会临床毒理专业委员会委员，北京药理学会第二届临床药理专业委员会常务委员，第一届中国女医师协会心脏与血管专业委员会委员、临床药理工作组组长,中国抗衰老促进会慢病防控工作委员会专家委员会副主任委员等；担任《中国全科医学》杂志编委，《中国医学影像杂志》编委，《中国新药杂志》审稿人，《中华心血管病杂志》通信编委等学术职务。