免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展

代环宇，陆 舜，叶翔赟，马 岩，赵 达



免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展

代环宇，陆 舜，叶翔赟，马 岩，赵 达

免疫卡控点是维持自身耐受性和调节免疫反应信号通路的关键因子，通过干预与影响T细胞免疫应答发挥作用，保护机体免于自身免疫和炎症的伤害。当免疫卡控点无法正常发挥功能时，会引起肿瘤耐受，使得肿瘤细胞逃过免疫系统的追杀。免疫卡控点阻断疗法可以激活抗肿瘤免疫反应，识别并杀伤肿瘤细胞，已经成为未来抗肿瘤治疗的新希望。本文重点就近年来免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的最新进展及未来的研究前景进行综述。

免疫卡控点阻断；免疫治疗；肿瘤-免疫循环；CTLA-4；PD-1；PD-L1

代环宇，陆舜，叶翔赟，等.免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(26)：3248-3252.[www.chinagp.net]

DAI H Y，LU S，YE X Y，et al.Research progress of immune checkpoints blockade in the tumor immunotherapy[J].Chinese General Practice，2016，19(26)：3248-3252.

JAMAOncol杂志在线发布的《2013年全球癌症负担》指出：2013年全球共新增1 490万癌症病例，820万人死亡，世界范围内癌症死亡人数比例从1990年的12%增至2013年的15%[1]。未来全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，面对传统治疗手段的疗效已达瓶颈的现状，研究者们仍在继续寻找新型的治疗方法。

肿瘤的发生不仅与癌细胞本身特性相关，与免疫系统之间的相互影响也起着重要作用[2]。目前分子免疫学已阐明了抗肿瘤免疫相关通路机制，其中包括异常T细胞通路[3]、抑制性调控细胞[4]及可通过抗原提呈细胞和肿瘤细胞调节淋巴细胞的“免疫卡控点”(immune checkpoints)[5-6]。

免疫卡控点是维持自身耐受性和调节免疫反应信号通路的关键因子，主要通过干预与影响T细胞免疫应答发挥作用。生理情况下，免疫卡控点能够保护正常组织免受自身免疫和炎症的伤害。在肿瘤状态下，T细胞的激活受到抑制，免疫卡控点无法正常发挥功能，从而引发肿瘤的免疫逃逸[7]。以免疫卡控点为靶点的免疫治疗，已在肿瘤治疗领域中显现出巨大潜力，引发了免疫靶向药物的研究热潮。本文将系统总结近年来免疫卡控点阻断疗法(immune checkpoints blockade)在肿瘤免疫治疗中的最新进展，并对未来的研究前景进行展望。

1　肿瘤-免疫循环(cancer-immunity cycle)

美国斯坦福大学医学院的CHEN等[8]认为：在激活机体内抗肿瘤免疫应答，继而产生肿瘤杀伤效应的过程中，涉及一系列环节，细微精巧而又环环相扣，被称为肿瘤-免疫循环(见图1)。

肿瘤-免疫循环过程为：(1)肿瘤细胞凋亡，产生并释放新生抗原；(2)树突细胞(DCs)捕获新生抗原，结合到主要组织相容性复合体(MHC)分子上，形成抗原肽-MHC复合体，表达在DCs表面，供T细胞受体(TCR)识别；(3)启动和激活T效应细胞；(4)分化产生的细胞毒性T细胞(CTLs)迁移至肿瘤组织；(5)CTLs浸润肿瘤组织；(6)表达同源抗原肽-MHC的肿瘤细胞，被CTLs表面的TCR特异性识别、结合；(7)杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，继而再回到(1)。

注：来源于参考文献[8]

2　共刺激分子(co-stimulatory molecule)及肿瘤免疫效应机制

在肿瘤-免疫循环中，共刺激分子扮演了重要角色。共刺激分子是为T细胞完全活化而提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体。根据效应不同，可分为负性共刺激分子(negative co-stimulatory molecule)和正性共刺激分子(positive co-stimulatory molecule)。负性共刺激分子即免疫卡控点分子，包括细胞毒性T细胞抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受体1(PD-1)、TIM3、LAG3、KIR等。正性共刺激分子包括OX-40、CD137、GITR、CD28等。T细胞介导的免疫反应在肿瘤-免疫循环中的各个环节，接受负性共刺激信号和正性共刺激信号的双向调节(见图1)。免疫卡控点作为负向调节分子，能够下调免疫应答强度，防止免疫反应的过度激活[7]。在肿瘤状态下，肿瘤细胞很少表达CD80、CD86等正性共刺激分子，却表达PD-1等负性共刺激分子，负性调节的免疫卡控点占据优势地位，T细胞的活化受抑，肿瘤细胞可借助免疫卡控点逃避免疫攻击，成为免疫耐受的主要原因之一，因此，针对免疫卡控点的阻断治疗成为增强T细胞活性，诱发抗肿瘤免疫反应，继而杀灭肿瘤细胞的有效策略。目前CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1是研究中最热门的免疫卡控点分子，现有上市的药物主要针对上述3个分子通路。

3　负性共刺激分子及相关分子靶点抑制剂

3.1CTLA-4CTLA-4是T细胞活化早期表达在细胞表面的一种受体，其胞内段包含1个免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)，与T细胞表面的CD28在基因结构和表达上相似，可与B7-1/B7-2分子结合，竞争性抑制CD28与B7-1/B7-2结合产生的正性共刺激信号，逆转TCR活化导致的信号分子磷酸化，抑制T细胞活化[9]。

3.1.1易普利单抗(Ipilimumab)Ipilimumab为人源化IgG1单抗，与CTLA-4结合增强抗肿瘤的活性。2010年8月发表在《新英格兰医学》上的一项Ⅲ期随机对照研究证实了Ipilimumab能够显著延长晚期黑素瘤患者的生存期，结果显示，Ipilimumab单药组患者总生存期(10.1个月)较单纯疫苗组(6.4个月)延长3.7个月(HR=0.66，P=0.003)[10]。2011年3月，FDA批准了Ipilimumab用于晚期黑素瘤(不可切除或转移性)患者的一线治疗[11]。

前列腺癌发病率在全世界范围位列第二，并是导致男性死亡的第二病因[12]。针对多西他赛治疗前列腺癌的后续治疗疗效欠佳，KWON等[12]设计了一项多中心随机双盲Ⅲ期临床研究，评估多西他赛化疗失败的前列腺癌伴骨转移患者，在接受放疗之后辅以Ipilimumab治疗的效果。在骨定向放疗后(8 Gy)，两组受试者各自接受Ipilimumab(10 mg/kg)及安慰剂治疗，总生存期分别为11.2个月和10.0个月，无差异(HR=0.85，P=0.053)，但Ipilimumab治疗组显示出更为有效的趋势，并且疗效随时间的推移而逐渐显现，因此值得开展进一步的研究。

3.1.2替西木单抗(Tremelimumab)Tremelimumab是一种与Ipilimumab类似的全人源化IgG2单抗。SANGRO等[13]开展的进展期肝癌的研究中，入组患者接受静脉注射15 mg/kg Tremelimumab，结果显示，部分缓解(PR)率为17.6%，疾病控制率(DCR)达到76.4%，无进展生存期(PFS)为6.48个月。CALABR等[14]开展的一项单臂开放Ⅱ期临床研究显示，29例化疗耐药的恶性间皮细胞瘤患者，给予Tremelimumab单次剂量10 mg/kg，每4周给药1次，结果显示，PR率为3%，DCR为38%。2015年4月，FDA授予Tremelimumab孤儿药资格，用于恶性间皮细胞瘤的治疗[15]。

3.2PD-1PD-1是一类在T、B细胞上表达并且能够活化T细胞的关键性受体，其配体包括PD-L1(CD274，B7-H1)和PD-L2(CD273，B7-DC)，表达在抗原提呈细胞及肿瘤细胞上，对淋巴细胞产生负向信号[16-17]。PD-1抑制剂主要包括Nivolumab(Opdivo)、Pembrolizumab(Keytruda)、Lambrolizumab等。

3.2.1OpdivoOpdivo为人IgG4单抗，与PD-1受体结合并阻断其与PD-L1、PD-L2的相互作用，从而解除PD-1通路介导的抗肿瘤免疫应答的抑制。CheckMate 017作为Ⅲ期多中心随机对照试验，旨在比较Opdivo和多西他赛在转移性鳞状非小细胞肺癌中的疗效和安全性，接受铂类化疗后病情进展的入组患者，随机分为Opdivo组(3 mg/kg)和多西他赛组(75 mg/m2)，主要研究终点为总生存期。结果显示，Opdivo组总生存期(9.2个月)明显长于多西他赛组(6.0个月)(P=0.000 25)[18]。另一项纳入117例鳞状非小细胞肺癌的Ⅱ期单臂CheckMate 063研究中，14.5%的患者使用Opdivo后病灶缩小，30%的患者病情稳定(SD)达6个月以上[19]。Opdivo是首个针对晚期复治的改善肺鳞癌生存期的PD-1抑制剂，基于以上两项研究，2015年3月，FDA正式批准Opdivo用于治疗以铂类为基础的化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状非小细胞肺癌[20]。

2015年第16届世界肺癌大会(WCLC)上报道了上述两个临床试验的最新随访数据，CheckMate 017研究结果显示，与标准疗法多西他赛相比，Opdivo组1年无进展生存率(21%与6%)及总生存率(42%与24%)显著提高[21]。CheckMate 063研究结果显示，鳞状非小细胞肺癌患者1年总生存率为41%，中位总生存期为8.2个月[22]。

TOPALIAN等[23]进行的一项Ⅰ期临床研究，入组了107例晚期黑素瘤患者，每2周接受1次Opdivo静脉注射，结果显示，患者中位总生存期为16.8个月，1年与2年生存率分别为62%及43%。ASCO 2014年会报道了Opdivo联合Ipilimumab治疗恶性黑素瘤的另一项Ⅰ期临床研究，结果显示，患者1年生存率为94%，2年生存率为88%[24]。随后Opdivo在一项黑素瘤的Ⅲ期临床试验中，因明显改进总生存期被提前终止[25]。2014年12月，FDA加速批准Opdivo用于治疗无法手术切除或转移且对其他药物治疗无应答的晚期黑素瘤患者[26]。

3.2.2KeytrudaKeytruda为高度选择性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型抗体，作为2014年9月FDA批准的首例PD-1单抗[27]，用于治疗不可切除或转移性黑素瘤。KEYNOTE-001研究旨在评价Keytruda治疗非小细胞肺癌的有效性及安全性，495例患者分为3组：2 mg/kg Keytruda每三周方案，10 mg/kg Keytruda每三周方案，10 mg/kg Keytruda每两周方案。结果显示各组间在有效性及安全性方面无差异，中位PFS为3.7个月，中位总生存期达12个月[28]。后续研究中推荐Keytruda的治疗剂量为2 mg/kg每三周方案。

3.2.3LambrolizumabLambrolizumab是另一种以PD-1为靶点的单抗，有报道提示其在黑素瘤中具有疗效[29]。以非小细胞肺癌患者为研究对象的Ⅰ期临床试验发现，采用Lambrolizumab治疗的患者，中位生存时间为51周，缓解率达25%[30]。

3.3PD-L1PD-L1也称为白细胞抗原分化簇(CD274)或B7同族体1(B7-H1)，是人体内由CD274基因编码的一种蛋白质。作为B7超家族的一员，参与免疫应答的负性调节[16]。目前在研的PD-L1抑制剂包括Atezolizumab(MPDL3280A)、Durvalumab(MEDI4736)和MSB0010718C等。

3.3.1Atezolizumab(MPDL3280A)Atezolizumab(MPDL3280A)为合成的IgG抗PD-L1抗体。在一项Ⅰ期临床研究中，既往治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的总缓解率(ORR)为24%，24周无进展生存率为46%，PD-L1阳性和阴性的ORR分别为100%和15%[31]。ASCO 2015年会报道了Atezolizumab在二/三线治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性的Ⅱ期临床研究(POPLAR)，287例患者随机分为Atezolizumab组与多西他赛组，亚组分析显示，PD-L1高表达的患者中位PFS更长(9.7个月与3.9个月，HR=0.56)[32]。

4　正性共刺激分子及相关分子靶点抑制剂

4.1OX-40OX-40(CD134，肿瘤坏死因子受体超家族成员4)为炎症部位激活的T细胞中产生的共刺激分子，可调节抗原特异性T细胞增殖和存活[38]。目前OX-40拮抗剂联合放疗的临床研究正在进行中。

4.2糖皮质激素样诱导的TNF受体(glucocorticoid-induced TNFR，GITR)GITR为TNF受体超家族的一员。GITR可引起T细胞增殖和提升效应器的功能[39]。TRX518为单抗GITR拮抗剂，目前正处于Ⅰ期临床研究中。

4.3CD40和CD28CD40A是肿瘤坏死因子超家族的一员，参与细胞分化与凋亡[40]。研究结果表明，抗CD40抗体可能抑制肿瘤生长和转移[41]。TGN1412为CD28的抗体，因其毒性过强，该类药物的研究已终止[42]。

5　联合治疗(combination therapy)

ASCO 2015年会报道了Pembrolizumab联合Ipilimumab用于晚期非小细胞肺癌二线治疗的Ⅰ期研究(KEYNOTE-021队列D)，结果显示，Pembrolizumab(2 mg/kg)联合Ipilimumab(1 mg/kg)的方案安全性可控，1例患者CR，ORR为39%[43]。另一项MEDI4736联合Tremelimumab的Ⅰb期研究提示，PD-L1阳性组与PD-L1阴性组均观察到疗效，PD-L1阳性患者ORR更高(33%与27%)，与单药MEDI4736治疗相比，联合治疗显示了更好的临床疗效[44]。目前联合方案正用于非小细胞肺癌上开展一系列关键临床研究。

6　展望

免疫卡控点阻断疗法在肿瘤免疫治疗中已取得了令人瞩目的结果，免疫卡控点抑制剂单独与联合使用，均使得治愈早期肿瘤成为了一种可能，并且对于转移性肿瘤患者而言，这些新的治疗手段正在使晚期肿瘤转变为一种慢性疾病[9]。目前针对免疫卡控点抑制剂类药物疗效预测的生物标志物的研究探索中，CheckMate 057研究[45]及POPLARⅡ期临床研究[32]均显示，PD-L1的表达可能是抗PD-1/PD-L1的潜在生物预测标志物，PD-L1高表达提示PD-1/PD-L1单抗药物疗效更优，同时并不支持把PD-L1阴性作为排除PD-1/PD-L1单抗治疗的指标。然而CheckMate 017研究则显示，PD-1单抗Nivolumab的疗效与PD-L1表达无关[21]，现阶段PD-L1的表达尚不能作为筛选患者的疗效预测生物标志物，可能与目前缺乏统一的抗体和判定标准、肿瘤的异质性(内部、病灶间)、PD-L1的检测方法不同等因素相关，有待于下一步继续开展大型的前瞻性随机研究来指导临床实践。

本文文献检索策略：

检索PubMed及中国知网，以“免疫卡控点阻断”“免疫治疗”“肿瘤-免疫循环”等为关键词，检索1992年1月—2015年10月的相关文献，共检索到英文文献201篇，中文文献21篇。纳入标准：(1)肿瘤的免疫效应机制；(2)免疫卡控点分子通路机制；(3)免疫卡控点抑制剂用于治疗实体瘤的临床研究现状；(4)免疫靶向药物疗效预测的生物标志物的研究探索。排除标准：免疫靶向药物仍处于动物实验阶段。

作者贡献：代环宇进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；叶翔赟、马岩、赵达进行资料收集、文章校对整理；陆舜进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Research Progress of Immune Checkpoints Blockade in the Tumor Immunotherapy

DAIHuan-yu，LUShun，YEXiang-yun，MAYan，ZHAODa.DepartmentofMedicalOncology，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

Correspondingauthor：LUShun，LungCancerClinicalMedicalCenters，ShanghaiChestHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200030，China；E-mail：shun_lu@hotmail.com

Immune checkpoints are the key factors in maintaining self tolerance and regulating the immune response signal pathway，and play a role in the intervention and influence of T cell immunologic response，through which protect the body from autoimmune and inflammatory injury.The dysfunction of these immune checkpoints will lead to tumor resistance and eventually the tumor cells can escape from the killing of the immune system.Immune checkpoints blockade can activate antitumor immune responses，identify and kill tumor cells，which has become the new hope of future antitumor treatment.The paper attaches importance to the review of the latest developments and future research prospects of the immune checkpoints blockade in tumor immune treatment.

Immune checkpoints blockade；Immunotherapy；Tumor-immunity cycle；CTLA-4；PD-1；PD-L1

730000甘肃省兰州市，兰州大学第一医院肿瘤内科(代环宇，赵达)，放疗科(马岩)；上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心(陆舜，叶翔赟)

陆舜，200030上海市，上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心；E-mail：shun_lu@hotmail.com

R 730.51

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.26.025

2015-12-21；

2016-05-12)