稳定性冠状动脉疾病抗心肌缺血治疗的新观念

侯禹辰，郭　旭，蒋　昆，张大庆



稳定性冠状动脉疾病抗心肌缺血治疗的新观念

侯禹辰，郭旭，蒋昆，张大庆*

抗心肌缺血对治疗稳定性冠状动脉疾病十分重要。药物与血运重建术是治疗心肌缺血的两大重要方式。药物治疗可通过减少心绞痛的发作改善患者的生活质量和预后。不同的药物具有不同的作用机制，联合不同的抗心肌缺血药物，可产生协同作用，并减少不良反应，故应根据患者制定个体化联合治疗方案。对于具有心绞痛症状相关的大面积心肌缺血风险的患者，血运重建术可带来更多的获益。本文详细介绍各种治疗方式的机制、临床证据，为针对患者制定个体化治疗策略提供依据。

稳定性冠状动脉疾病；抗心肌缺血；药物治疗；血运重建术

0　引言

稳定性冠状动脉疾病包括一系列的临床疾病，其特征在于冠状动脉粥样硬化病变而缺少急性冠脉血栓形成。稳定性冠状动脉疾病可表现为稳定性心绞痛；另外，已知的阻塞性或非阻塞性冠状动脉疾病亦可表现为无症状性的隐匿性缺血[1]。对于抗心肌缺血的治疗，药物和血运重建术是两个重要方式。本文详细介绍各种治疗方式的机制及临床证据，为针对患者制定个体化治疗策略提供依据。

1　药物治疗

目前，药物治疗仍是减少患者心绞痛发作和提高生活质量的主要治疗方式。抗缺血药物可通过直接作用于患者的心率、后负荷、前负荷或者心肌细胞和分子水平来减少心肌细胞的需氧量，改善心肌代谢，从而起到抗缺血的疗效[2]。抗缺血药物治疗应以安全地减少临床症状和延长运动时间为原则[3]。目前，药物治疗可分为标准的抗缺血治疗、新兴的生理与代谢疗法和实验性药物治疗。

1.1标准的抗缺血药物标准的治疗方法可有效地缓解症状，但不能改变疾病进展的风险[3]。

1.1.3钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂可抑制高电压激活期L型钙通道的钙离子内流，从而起到松弛平滑肌的作用。这类药物具有异质性，二氢吡啶类(DHP)、非二氢吡啶类(非DHP)对心脏血管的选择性不同[4]。在稳定性冠脉疾病患者中，钙通道阻滞剂可减少心绞痛发作，增加运动耐量，减少硝酸甘油的使用。DHP联合β受体阻滞剂，可降低DHP引起的反射性心动过速，增加额外的抗心肌缺血效应。各类钙通道阻滞剂单独应用或与硝酸酯类药物联合在伴有血管痉挛的冠状动脉疾病患者的治疗中均有效[4]。钙通道阻滞剂不能改变稳定性冠状动脉疾病的进程，也不能改善心肌梗死患者的生存率。

1.2新兴抗缺血治疗：生理与代谢尽管有很多新兴疗法，但目前尚缺乏足够证据证明其能减少心绞痛和心肌缺血，故这些治疗方法尚未在全世界范围内广泛使用。

1.2.1新兴的生理疗法伊伐布雷定是一种选择性抑制窦房结起搏细胞If通道、降低心率的药物，且不存在负性肌力作用。伊伐布雷定可改善最大运动耐受时间(TED)，减少每周心绞痛发作，与其他抗心肌缺血药物的作用相似。关于伊伐布雷定安全性的研究显示，伊伐布雷定治疗组的症状性心动过缓、房颤和视觉障碍发生较多。严重的不良事件使13%的患者停用伊伐布雷定[5]。在伊伐布雷定治疗慢性心绞痛患者组，其死亡和非致命性心肌梗死例数明显增多，这与其心绞痛改善作用相矛盾，使研究者对伊伐布雷定治疗慢性心绞痛的安全性提出了质疑[6]。目前，仅推荐伊伐布雷定用于治疗伴有心功能不全的心绞痛患者，且剂量不宜超过7.5 mg，2次/d。

尼可地尔是烟酰胺硝酸酯，作为ATP敏感性钾通道开放剂，具有提供NO供体和发挥抗心绞痛的作用，直接导致冠状动脉血管扩张。此外，对改善心肌代谢有轻微作用[7]。尼可地尔对TED无改善，其不良反应是超过一半的患者出现头痛。尼可地尔可显著降低一级联合终点事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和因胸痛意外住院，其可能是不能耐受标准抗缺血药物患者的合理选择[4]。

吗多明是一种前体药物，在肝脏中转化为活性代谢产物[7]，具有扩张静脉容量血管、扩张冠脉部分血管，并可通过抑制血栓烷胺起稳定血小板的作用，促进NO产生。吗多明与长效硝酸酯类药物具有类似的血流动力学特征。吗多明可以改善TED，减少心绞痛发作。最常见的不良反应是头痛和低血压[7]。由于缺乏针对已接受抗心绞痛药物治疗患者和大规模的临床研究，目前这种药物尚不能被推荐使用[4]。

1.2.2新兴代谢疗法雷诺嗪是一种有活性的哌嗪衍生物，治疗开始后3 d达到稳定的药物浓度，主要通过CYP3A4在肝脏进行代谢。因此，禁止其与代谢途径相似的药物联合应用[4]。雷诺嗪通过降低钙超载、抑制钠电流来减少心肌缺血，并降低与动脉缺血有关的左心室壁张力的增加。雷诺嗪对心率或血压无影响，因此对于心率慢(<70次/min)和低血压患者，雷诺嗪可以作为一线用药。雷诺嗪可显著改善TED，减少心绞痛的发作。因其对钠离子电流独特的作用，雷诺嗪比其他药物对左心室肥厚的患者更有效。但其同样可以导致QT间期延长，因此，雷诺嗪禁用于QT间期延长的患者和同时服用可能延长QT间期的药物或伴有肝脏损害的患者。其不良反应包括头晕、恶心、便秘等。

曲美他嗪通过抑制线粒体长链3酮脂酰辅酶A硫解酶，降低脂肪酸代谢，增加心肌葡萄糖代谢来改善细胞对于缺血的耐受。曲美他嗪可以显著改善TED和减少每周心绞痛发作的次数[4]。其不良反应有疲劳、头晕、肌肉痉挛。虽然曲美他嗪对于治疗慢性心绞痛有效，但尚缺乏长期的安全性和有效性数据。

马来酸哌克昔林通过抑制肉碱脂酰转移酶(CPT-1)，将心肌从脂肪酸代谢转移到碳水化合物代谢，从而增加葡萄糖和乳酸在心肌中的应用[7]。由于细胞色素P450系统的遗传变异，可导致慢羟基化哌克昔林的聚集、磷脂的累积，出现肝毒性和外周神经病变[7]。马来酸哌克昔林的主要不良反应包括头晕、恶心、呕吐、嗜睡、震颤。虽然哌克昔林治疗在许多国家不可用或受限制，但其可用于已经行全面抗心绞痛治疗的难治性心绞痛患者，但需要每3个月监测血清浓度及肝功能。哌克昔林的长期安全性未知[4]。

别嘌呤醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，用来预防痛风。其抗缺血效果的确切机制尚不清楚，但其可能会减少心肌氧的需求或改善血管内皮细胞功能[4]。有研究显示，别嘌呤醇可显著改善ST段下移时间和TED，轻微降低脑钠肽水平，有效减少患者心绞痛的发作频率。别嘌呤醇可作为应用多种治疗仍有症状的患者的合理补充药物。因为其毒性作用可发生在重度肾功能不全的患者，所以应该常规监测肾功能。

米屈肼可逆性地抑制肉毒碱的生物合成，通过降低脂肪酸氧化来提高血管张力[7]。米屈肼可以剂量依赖性的方式提高TED，但只有1 000 mg的米屈肼明显优于安慰剂[8]。有研究评估其治疗317例随机接受米屈肼或安慰剂的患者的长期疗效[7]。但仍需要更多的研究来解决其临床应用问题。

1.3治疗缺血的实验性药物主要针对有严重冠状动脉疾病且不易接受血运重建术、死亡率高和需反复住院的患者[9]。对于晚期冠状动脉疾病与持续性心绞痛患者，优化药物治疗特别重要。

1.3.1Rho激酶抑制剂法舒地尔是一种前体药物，可代谢为盐酸法舒地尔[10]。在无基础治疗患者中，用法舒地尔可显著提高TED，同时心率保持不变，但收缩压降低，没有发现严重的不良反应。由于其抗心绞痛作用非常有限，对于已经使用基础药物治疗的患者，法舒地尔治疗没有额外的益处。

1.3.2螯合治疗螯合治疗是EDTA加维生素重复给药治疗，用于北美慢性心绞痛患者。对于糖尿病患者，螯合治疗可减少血运重建的需求[4]。目前有关螯合治疗尚在实验阶段。

1.3.3基因治疗与干细胞治疗通过对缺血心肌进行血管再生、侧支循环的建立来治疗顽固性心绞痛[4]。血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子可直接以蛋白质或以腺病毒为载体的形式作用于心肌细胞内基因，使其转换为上述生长因子。其通常经冠状动脉内给药，但也包括其他途径，如心包给药、冠状动脉逆行灌注(通过冠状动脉窦)或直接心肌内注射。对于顽固性心绞痛患者，很少有试验评价直接向冠脉循环内注入生长因子的疗效。有研究者通过腺病毒载体或注射裸质粒进入心肌来刺激血管生成，发现女性患者的临床获益更明显[4]。直接注入载有血管内皮生长因子-A165的质粒到缺血心肌中，TED呈现整体效益，局部缺血得到改善。虽然上述发现认为其治疗有一定效果，但其安全性仍需要进一步确认。

干细胞治疗可以实现新生血管的形成。骨髓来源的内皮祖细胞可以迁移和增殖形成局部的内皮细胞，促进缺血反应性的新生血管形成。CD34+干细胞直接注射进入心肌，接受干细胞治疗患者的心绞痛发作频率和TED有明显的改善[11]。3年不良事件的风险没有增加[12]。一个关键的3期临床试验正在进行，其将自体CD34+细胞注射入心肌，与安慰剂组进行比较，用TED的改变作为12个月随访的一级终点[13]。

2　心肌血运重建术

心肌血运重建术是对有症状的患者或有严重冠状动脉病变存在缺血的患者的主要治疗方法，相对药物治疗，其在更大程度上减少缺血发生[1]。心肌缺血和斑块负荷是稳定性冠脉疾病患者危险分层的基础，心肌血运重建术的目标在于改善症状和预后[1]。新一代的药物洗脱支架和动脉桥血管极大的改善经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路移植术(CABG)患者的临床结局[1]。与药物治疗相比，在缺少生存获益方面仍存有争议，而且增加了相关花费。

选择进行血运重建术前，应进行系统的冠状动脉病变评估，但需清楚在相当多的患者中，冠状动脉造影可显示管腔狭窄为40%～70%的中度病变，但狭窄的严重程度和流量受限引起缺血之间的关系尚不确定。如果在缺血部位的非侵入性检查和冠状动脉造影的结果不一致，还应对病变进行功能性评估，如血流储备分数(FFR)等[1]。FFR通过静脉或冠脉内注射腺苷达到最大血流量时，计算冠脉狭窄远端的压力和主动脉中心压力之比来评估生理性狭窄的程度[5,14]。当缺乏缺血客观证据特别是中等程度狭窄，应进行FFR检查。FFR值在0.8或更低时已被用来作为决定进行血运重建术的阈值。FFR的使用可以减少50%的血运重建术，也可使死亡、心肌梗死或血运重建的风险下降20%[15]。然而，FFR只在少于10%的PCI案例中作为常规的临床检查，注射腺苷诱导达到血管最大舒张使其在临床的广泛应用受限。目前，已有非充血替代FFR的研究，如瞬时无波型比率(iFR)，其在特定的舒张期即无波形期测量冠状动脉远端和近端压力的比值，在此期间静息阻力是最低的[16]。iFR与FFR相比其总体准确率为80%[17]。目前有两个正在进行的随机试验，在4 500例接受PCI治疗的患者，比较iFR和FFR指导PCI对临床事件的影响，将为有关iFR诊断地位的确立提供更多的信息。

冠脉内成像技术，如血管内超声或光学相干层析成像(OCT)，可用来评估斑块的形态或者通过优化支架的扩张和吻合度来提高PCI的效果。在左主干病变时，血管内超声表现出与FFR较强的相关性[18]。OCT与FFR的相关性研究较少。

目前，iFR和OCT在临床检查中的常规使用，尚待临床研究进一步验证。

3　临床决策

3.1血运重建还是药物治疗与单纯的药物治疗相比，CABG和PCI对于缓解心绞痛更有效，在长期随访中这种优势得到保持[19]。CABG相比药物治疗能提高生存率尚未得到广泛认可。在FAME2试验中，FFR指导PCI治疗与药物治疗两组间的死亡率和心梗发生率无明显差异[20]。2013年的一项荟萃分析报道，与药物治疗比较，PCI的自发性心肌梗死风险更低，并有降低死亡率的倾向[21]。此外，大型网络荟萃分析显示，使用新一代药物涂层支架的PCI比药物治疗的死亡风险更低[22]。药物治疗是慢性冠心病(包括接受血运重建术)患者治疗的基础。

3.2多支冠脉病变患者选择PCI还是CABG目前有少数试验比较了多支血管病变的冠心病患者行PCI和外科血运重建。在SYNTAX试验中，引入了SYNTAX评分，将冠状动脉病变解剖上的严重程度分为低(评分≤22)、中(23～32)、高(>32) 3类。结果显示，CABG相对PCI可减少重复血运重建、心肌梗死的风险，尤其是SYNTAX评分>32的人群[23]。然而少数研究和一项荟萃分析证实CABG与卒中风险增加有关[24]。正在进行的FAME3试验(NCT02100722)是一项对多支血管病变的冠心病患者进行FFR指导的PCI与CABG相比的非劣效性研究。

左主干病变传统上是手术干预的指征。然而，有研究显示，对于具有低、中度解剖复杂性的患者，CABG和PCI的临床结局相当[25]。尽管在死亡和心肌梗死方面二者无明显差异，PCI相比CABG具有更低的卒中风险和更高的靶血管血运重建风险[26]。EXCEL(NCT01205776)和NOBLE(NCT1496651)试验目前正在进行，将为左主干病变患者选择新型药物涂层支架或CAGB提供新的证据。

3.3新兴的侵入性治疗生物可吸收支架提供了一个暂时的具备传输能力的血管支持，代表未来冠脉介入的发展方向，可能克服永久性金属支架的局限性[1]。目前有两种支架已经获得欧洲标准(CE)标志的使用权：依维莫司洗脱支架和novolimus洗脱生物可吸收支架。生物可吸收支架可显著降低初发型或恶化型心绞痛的发生率[27]。金属镁基支架能更迅速地被生物降解，正在进行临床研究[28]。

冠状动脉血运重建杂交术是结合手术和经皮治疗的一种治疗策略，通常借助微创手术通路吻合左内乳动脉与左前降支，同时借助新型药物涂层支架行PCI治疗其他的冠脉病变[1]。对于特定的多支病变的冠心病患者，杂交手术治疗是可行并且安全的[29]。然而，支持杂交手术策略的证据仍然稀缺。

3.4特殊人群血运重建策略糖尿病具有系统性内皮功能失调、弥漫而严重的冠状动脉粥样硬化病变，这些疾病特征会导致血运重建后冠脉病变的加速进展、以及PCI术后新生血管内膜过度增生，这也是对于严重多支冠脉血管病变的糖尿病患者优先采用CABG的原因[1]。荟萃分析显示，PCI和CABG在中、低SYNTAX评分(0～32)患者中具有相近的MACCE风险，但在高SYNTAX评分组(>32)中，PCI较CABG风险显著增加[30]。

慢性肾病是另一个与严重冠状动脉粥样硬化性疾病相关的重要临床合并症[31]。晚期慢性肾病患者通常体质虚弱，并且受严重合并症影响，具有高度的手术风险，导致心肌血运重建不足[31]。但临床研究显示，对于稳定性冠状动脉疾病合并慢性肾病患者行血运重建治疗可降低死亡率，且CABG可能优于PCI[31]。但在慢性肾病患者中仍缺乏比较PCI和CABG的大型随机试验。

对于严重的瓣膜性心脏病患者，如无冠心病，瓣膜置换术联合CABG较单纯瓣膜手术的围手术期风险增加[1]。在合并冠心病的情况下，联合CABG手术较单纯瓣膜置换可降低围手术期不良事件风险，并取得更好的长期生存获益[1]。对于无法手术或手术风险高的主动脉瓣狭窄患者，推荐经导管进行主动脉瓣置换[32]。有观察性研究验证了经导管主动脉瓣干预术前和术中行PCI的安全性及可行性[32]。有关探究主动脉瓣置换术患者血运重建方式及最佳干预时机的随机试验正在进行中(ISRCTN75836930、NCT01586910、NCT01314313)。对于缺血性二尖瓣反流患者，CABG联合二尖瓣修复较单纯CABG并无益处[33]。

最后，对于需要长期口服抗凝药(非维生素K 拮抗剂)的大多数患者，除非有极高的出血风险，新型药物涂层支架优于金属裸支架[14]。

3.5心肌血运重建后的药物治疗抗血小板治疗是心肌血运重建术后患者二级预防的主要措施。

CABG术后使用阿司匹林能改善长期心血管结局，包括死亡率、支架通畅率及脑血管事件[1]。相反，CABG术后P2Y12受体抑制剂的作用并未确认[1]。双联抗血小板治疗(DAPT；阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂)较单独阿司匹林治疗能减少静脉桥闭塞和30 d死亡率[34]。但DAPT仅限于行非体外循环CABG术及采用大隐静脉移植行血运重建的患者[34]。尽管缺乏证据，国际指南仍推荐非体外循环CABG术后为期1年的DAPT[35]。

DAPT对于PCI术后支架相关及原发性冠状动脉血栓并发症的防治具有明确的作用[14]。对于置入新型药物涂层支架的稳定性冠状动脉疾病患者，欧洲指南推荐术后3～6个月强制性DAPT，而美国指南则推荐12个月。但最佳的PCI术后DAPT时间仍然存在广泛争议[36-37]。延长DAPT时间(≥12个月vs.<12个月)可降低动脉硬化性栓塞事件的风险，但增加临床相关出血风险和可能的全因死亡风险[36-38]。

4　结论

抗心肌缺血的治疗应以患者为中心，以改善生活质量为前提。药物治疗可通过减少心绞痛的发作来减少心肌缺血对患者的影响。因抗心肌缺血药物具有不同的作用机制，治疗应根据患者的临床合并症和心功能制定个体化治疗方案，联合不同的抗心肌缺血药物，可产生协同作用并减少不良反应，故应采用合理的联合治疗。对于具有心绞痛症状相关的大面积心肌缺血风险的患者，血运重建术可带来更多的获益。冠脉功能性评价FFR和病变严重程度评价SYNTAX评分，对指导血运重建具有重要临床价值。无论是否行血运重建术，药物治疗在改善稳定性冠状动脉疾病患者心血管预后方面发挥着关键作用，因此，抗缺血药物治疗仍然是基础的治疗方式。个体化药物治疗策略和血运重建方式的选择应由专门的心脏团队、多学科的医生共同制定。

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New ideas of anti-myocardial ischemia in the treatment of stable coronary artery disease

HOU Yu-chen,GUO Xu,JIANG Kun,ZHANG Da-qing*

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Anti-myocardial ischemia therapy is important to the stable coronary artery disease.Drug therapy and myocardial revascularization are two main approaches to relieving myocardial ischemia.Drug therapy has been demonstrated to reduce the occurrence of angina and improve patients′ life quality and prognosis.Combination of anti-myocardial ischemia drugs with various pharmacological mechanisms can produce synergistic effects and reduce side effects,so the individualized strategy for the patients with stable coronary heart diseases should be established.Patients with large areas of ischemic myocardium related to angina symptoms can benefit from myocardial revascularization.In this paper,the mechanisms and clinical evidences of various treatment modalities are introduced in detail to provide basis for individualized therapy.

Stable coronary artery disease;Anti-myocardial ischemia;Medication;Myocardial revascularization

2016-01-07

中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110004

国家自然科学基金(81200199)

10.14053/j.cnki.ppcr.201608029