替吉奥维持治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌临床观察

王碧荣　李卫东　邓旭斌　王　慧　梁启廉.广州医科大学附属肿瘤医院内科，广东广州　50095；.广东医科大学附属医院肿瘤中心，广东湛江　5400

替吉奥维持治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌临床观察

王碧荣1李卫东1邓旭斌1王慧1梁启廉2
1.广州医科大学附属肿瘤医院内科，广东广州510095；2.广东医科大学附属医院肿瘤中心，广东湛江524001

［摘要］目的 比较替吉奥与吉西他滨维持治疗表皮生长因子受体（EGFR）野生型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。方法 选取本院肿瘤内科2013年6月～2014年6月收治的56例符合纳入标准的晚期NSCLC患者作为研究对象，随机分为观察组与对照组。观察组应用替吉奥治疗，对照组采用吉西他滨治疗，治疗6个周期后比较两组患者的近期疗效、不良反应情况。结果 观察组与对照组近期疾病控制率（CR+PR+SD）分别为64.3%、67.9%，差异无统计学意义（P=0.7778）；观察组与对照组无进展生存期（PFS）分别为7.1个月、7.3个月，差异无统计学意义（P=0.509）；不良反应方面：观察组的血小板和粒细胞降低发生率（分别为14.3%、10.7%）低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组口腔溃疡发生率（42.9%）高于对照组（17.9%），差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组生活质量优于对照组（P＜0.05）。结论 替吉奥对比吉西他滨维持治疗EGFR基因野生型的晚期非小细胞肺癌具有相当疗效，且不良反应较轻，值得临床推广应用。

［关键词］替吉奥；表皮生长因子受体（EGFR）；非小细胞肺癌；维持治疗

肺癌是目前世界发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其发病率约占恶性肿瘤的20%，其中非小细胞肺癌约占肺癌的75%，并且大部分患者诊断时已是晚期，无法手术治疗［1］，因而全身化疗及靶向治疗成为晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法。对于表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）一线及维持治疗已经代替传统化疗，而对于EGFR野生型患者，化疗为主要治疗方案。传统化疗具有不良反应大、耐受性差等缺点，一线化疗后的维持治疗对延长患者无病生存时间有重要意义，但常常因显著的不良反应导致治疗中断。那么，是否有疗效相当而不良反应更小的化疗药物能代替常规方案？本研究通过替吉奥对比吉西他滨维持治疗EGFR野生型非小细胞肺癌疗效和不良反应，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年6月～2014年6月本院肿瘤内科收治晚期非小细胞肺癌56例为研究对象。其中男37例，女19例；年龄32～65岁，中位年龄52.4岁；肺鳞癌33例，腺癌23例；临床分期Ⅲb期28例，Ⅳ期28例。纳入标准：①经组织病理证实为非小细胞肺癌；②临床分期为Ⅲb期以上；③通过PCR-直接测序法证实为EGFR野生型；④已接受含铂两药联合方案一线化疗4个疗程，评价为稳定或者部分缓解；具有原发灶或者转移灶影像学可测量［测量按世界卫生组织（WHO）标准［2］］；⑤美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）的功能状态评分为0～2分；⑥预计生存期＞3个月。排除标准：有主要脏器功能受损、血象异常的患者。将患者按随机数字表法分成替吉奥治疗组（观察组）28例和吉西他滨治疗组（对照组）28例，两组患者的性别、年龄、病理类型、临床分期比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1　两组患者临床特征比较［n（%）］

1.2方法

1.2.1观察组采用替吉奥胶囊治疗：替吉奥（维康达，山东新时代药业有限公司，国药准字：H20080802），体表面积1.25 m2以下的患者，每次40 mg；体表面积1.25～1.5 m2的患者，每次50 mg；体表面积1.5 m2以上的患者，每次60 mg，每天2次；第1～14天，口服，28 d/周期。

1.2.2对照组 采用吉西他滨注射液治疗：吉西他滨注射液（健择，美国礼来公司，国药准字：H20030104）1.0 g/m2，加入100 mL生理盐水中静滴30 min，第1，8天，28 d/周期。维持6个周期，每两个周期评估疗效，患者疾病出现进展时结束观察。

1.3疗效与不良反应评价

1.3.1近期疗效根据实体瘤疗效评估标准，按世界卫生组织（WHO）标准：完全缓解（complete remission，CR）：由两次至少间隔4周的观察证实已发现的病灶完全消失；部分缓解（partial ression，PR）：由两次至少间隔4周的观察证实肿瘤缩小50%以上，同时没有任何病灶的进展或新病灶的出现；稳定（stable disease，SD）：由两次至少间隔4周的观察证实肿瘤缩小不及50%或增大未超过25%；进展（progress disease，PD）：由两次至少间隔4周的观察证实有一个或以上，可测病灶的大小增加25%以上、或出现新病灶［2］。疾病控制率为CR+PR+SD。对两组患者治疗6个周期后进行疗效评价。

1.3.2生活质量评价对两组患者治疗后进行Karnofsky（KPS）评分及体重测定，治疗后 KPS评分提高10分及以上者为上升，减低10分及以上者为下降，上下波动在10分以内者为稳定；治疗后体重增加＞1.5 kg者为升高，体重减轻＞1.5 kg者为减轻，体重波动在1.5 kg以内者为稳定［3］。

1.3.3不良反应评价根据WHO不良反应评价标准，比较两组恶心呕吐、口腔溃疡、腹泻、粒细胞减少及血小板下降不良反应差异是否有显著性，两组比较以严重不良反应（Ⅲ°～Ⅳ°）为主。按WHO不良反应评价：①Ⅲ°恶心呕吐：呕吐需要治疗；Ⅳ°恶心呕吐：顽固性呕吐，难以控制。②Ⅲ°口腔溃疡：口腔黏膜红斑明显，疼痛，散在溃疡，只能流质饮食；Ⅳ°口腔溃疡：疼痛剧烈，溃疡融合成大片状，不能进食。③Ⅲ°腹泻：每日便次较平时增加大于7次，躯体生活自理量表上评分下降；Ⅳ°腹泻：腹泻危及生命的情况，需要紧急干预。④Ⅲ°粒细胞减少：粒细胞计数为（0.5～1.0）×109/L；Ⅳ°粒细胞减少：粒细胞计数0.5×109/L以下。⑤Ⅲ°血小板下降：血小板计数（25～50）×109/L；Ⅳ°血小板下降：血小板计数25×109/L以下。每2个周期治疗结束后根据以上标准做出评价。

1.3.4无进展生存期根据WHO疗效评价标准判断疾病有无进展。无进展生存期（PFS）为自治疗开始至出现疾病进展或随访结束时间。

1.4统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计数资料组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验；两组PFS采用Kaplan-Meier生存分析，Long-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组近期疗效比较

经过6个疗程治疗后评价疾病控制率（CR+PR+ SD）：观察组为64.3%，对照组为67.9%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2　两组近期疗效比较

2.2两组生活质量比较

观察组KPS评分和体重增加方面优于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表3、4。

表3　两组KPS评分比较

表4　两组体重改变比较

2.3两组不良反应比较

两组患者均可行药物不良反应评价，其中无因严重不良反应导致治疗中断或者死亡。观察组Ⅲ°～Ⅳ°粒细胞减少和血小板下降发生率明显低于对照组；而观察组Ⅲ°～Ⅳ°口腔溃疡发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.4两组无进展生存期比较

观察组和对照组中位PFS分别为7.1个月和7.3个月，两组差异无统计学意义（χ2=0.2896，P=0.509）。

3　讨论

随着晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）研究的深入，晚期NSCLC治疗已进入分子靶向治疗时代。一线治疗从单一的以铂类为基础的两药联合［4］转化成基因靶向治疗［5］、化疗及化疗联合靶向治疗［6］模式。而一线治疗后维持模式也已发生变化，目前维持治疗根据组织病理学类型和基因检测结果选择药物。多个研究结果表明［7-8］，对于表皮生长因子（EGFR）突变患者，采用表皮生长因子抑制剂（TKI）维持治疗，可得到显著PFS和可耐受的不良反应，目前为公认推荐的治疗方案。而EGFR野生型患者，目前维持治疗方案主要有吉西他滨、多西他赛、培美曲塞单药治疗。培美曲塞对非小细胞肺癌维持治疗疗效肯定，并且不良反应轻，已得到临床广泛推荐［9］，但该药存在抗癌局限并价格昂贵缺点而未能广泛应用。吉西他滨和多西他赛为EGFR野生型晚期NSCLC维持治疗的主要药物，两种药物均能延长患者PFS而得到临床广泛应用［10-11］，但均存在骨髓抑制严重及消化道反应明显等不良反应导致患者不能耐受，最终放弃或者终止维持治疗。因此，目前对EGFR野生型晚期NSCLC（鳞癌及腺癌）治疗有相当疗效，且不良反应可耐受的药物十分有限。本研究通过替吉奥与吉西他滨对比，观察是否值得临床推荐使用。

替吉奥由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。而吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP［12］。目前，替吉奥在胃癌［13］、大肠癌［14］、胰腺癌［15］、乳腺癌［16］治疗中均显示出良好的疗效。随着研究深入，近年来替吉奥开始出现在肺癌治疗中。Okamoto［17］等采用替吉奥联合卡铂一线治疗晚期NSCLC，结果显示具有显著疗效，且不良反应可耐受。龙翔宇［18］等应用替吉奥联合铂类二线治疗晚期NSCLC，得到中位PFS 4.2个月的良好疗效。而在晚期非小细胞肺癌维持治疗报道中，刘萍［19］通过替吉奥单药维持晚期NSCLC，结果显示替吉奥疗效与吉西他滨无差异，但骨髓抑制明显优于吉西他滨。而针对EGFR野生型的患者，目前采用替吉奥维持治疗的报道甚少。

表5　两组相关不良反应比较［n（%）］

本研究通过筛选EGFR野生型的晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，采用6个周期的维持治疗，比较分析替吉奥与吉西他滨的疗效和不良反应，结果显示两组近期疗效及中位PFS无明显差异，而在生活质量与不良反应上，替吉奥总体优于吉西他滨，虽然在Ⅲ°～Ⅳ°口腔溃疡中，替吉奥组发生率高于吉西他滨组，但Ⅲ°～Ⅳ°骨髓抑制（粒细胞和血小板下降）发生率明显低于吉西他滨组，从而提高患者耐受性和生活质量，该结果与多个研究结果相似［20-21］。目前晚期非小细胞肺癌维持治疗周期无统一标准，考虑EGFR野生型患者总体疗效差于EGFR突变患者［22］，故本研究采用6个周期治疗强度，结果显示患者耐受性良好，而中位PFS高于既往相关研究［23-25］。

因此，替吉奥维持治疗EGFR野生型晚期非小细胞肺癌，其疗效与吉西他滨相当，且不良反应轻，口服制剂，便于服用，患者耐受性更好，且避免患者长期住院，降低成本，使其有更高生活质量，值得临床进一步验证及推广，为EGFR野生型晚期非小细胞肺癌维持治疗提供新方向。

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［中图分类号］R734.2

［文献标识码］B

［文章编号］1673-9701（2016）19-0087-04

收稿日期：（2016-05-11）

Clinical study of S-1 as maintenance treatment against advanced nonsmall cell lung cancer（NSCLC）with wild-type EGFR

WANG Birong1LI Weidong1DENG Xubin1WANG Hui1LIANG Qilian2
1.Department of Internal Medicine，Tumor Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou510095，China；2.Tumor Center of the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang524001，China

［Abstract］Objective To evaluate the efficacy and toxicity of tegafur/gimeracil/oteracil potassium capsule（S-1）and gemcitabin as maintenance treatment against advanced non-small cell lung Cancer（NSCLC）with wild-type epidermal growth factor receptor（EGFR）.Methods A total of 56 patients with advanced NSCLC were objects for study，which had treated in our hospital from June 2013 to June 2014，all the patients were randomly divided into observation group （treared with S-1）and control group（treared with gemcitabin）.The efficacy and toxicity of both groups were evaluated after six cycles of treatment.Results The disease control rates（CR+PR+SD）in the observation and control groups were 64.3%and 67.9%，respectively（P=0.7778）.The median progression-free survivals（PFS）of the two groups were 7.1 and 7.3 months，respectively（P=0.509）.For the adverse reactions，compared with the control group，there were less thrombocytopenia（14.3%）and leucocytopenia（10.7%）in the observation group（P＜0.05）；while the occurrence of oral ulcer（42.9%）in the observation group was significantly higher than that in the control group（17.9%）.The quality of life in the observation group was better than that in the control group（P＜0.05）.Conclusion The efficacy of maintenance treatment with S-1 against advanced NSCLC with wild-type EGFR is not inferior to gemcitabin；and the side effects are mild and tolerable.Therefore，S-1 could be used for the maintenance treatment against advanced NSCLC with wildtype EGFR.

［Key words］Tegafur/gimeracil/oteracil potassium capsule（S-1）；Epidermal growth factor receptor（EGFR）；Non-small cell lung cancer；Maintenance treatment