血清PIVKA-Ⅱ、AFP联合检测在肝癌诊断中的应用

沈聪龙　郑丽萍福州市传染病医院肝胆外科，福建福州　350000

血清PIVKA-Ⅱ、AFP联合检测在肝癌诊断中的应用

沈聪龙郑丽萍
福州市传染病医院肝胆外科，福建福州350000

［摘要］目的 检测不同患者样本中拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白 （protein induced by vitamine K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）的含量，研究PIVKA-Ⅱ、AFP在肝癌诊断中的应用。方法 选取我院2013年9月～2016年1月的住院患者血清样本共计259例，检测PIVKA-Ⅱ、AFP含量。结果（1）在103例肝癌标本中，PIVKA-Ⅱ的阳性率为70.9%，AFP的阳性率41.7%，经过χ2检验，差异有统计学意义（χ2=17.76，P＜0.01）；（2）血清PIVKA-Ⅱ（≥40 mAu/mL）检测肝癌的灵敏度为70.2%；血清AFP（≥10 ng/mL）检测肝癌的灵敏度为69.9%。联合血清PIVKA-Ⅱ和AFP检测肝癌的灵敏度84.5%，较单独PIVKA-Ⅱ（χ2=10.67，P＜0.05）或单独AFP （χ2=12.11，P＜0.05）检测均有显著差异。结论 PIVKA-Ⅱ用于诊断肝癌灵敏度和特异性均优于AFP，可以显著提高对肝癌诊断的灵敏度和特异性。PIVKA-Ⅱ、AFP联合检测能更好更快地对肝癌做出早期诊断。

［关键词］肝细胞癌；甲胎蛋白；人异常凝血酶原；诊断

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝脏最常见的恶性肿瘤，占全球肿瘤发生率的第五位，死亡率的第三位［1，2］。肝癌早期诊断尚缺乏有效检测手段，大部分患者发现时多属中晚期，手术切除率低，术后复发率、转移率高，严重影响预后。甲胎蛋白（AFP）是肝癌早期诊断常用的肿瘤标志物，AFP作为早期肝癌诊断的灵敏度为39%～64%，特异度为76%～91%［3，4］，灵敏度偏低，且其他疾病也可能引起AFP的升高，特别是慢性肝炎、肝炎肝硬化患者。异常凝血酶原为肝细胞癌新型肿瘤标志物的一种，其主要是指维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白（PIVKA-Ⅱ）所引发的肝细胞难以有效合成凝血因子的现象。研究显示PIVKA-Ⅱ已逐渐成为临床上诊断肝细胞癌的特异性肿瘤标志物，且具有较高的诊断特异性。多个研究［5-7］结果显示，PIVKA-Ⅱ诊断肝癌的灵敏度为28%～89%，特异度为87%～96%；有研究显示［8］，合理地对甲胎蛋白（AFP）检测与PIVKA-Ⅱ进行联合使用可显著提高肝癌诊断的敏感性。本研究以本院就诊患者的血清为样本，进行血清PIVKA-Ⅱ、AFP联合检测在肝癌诊断中应用的研究。现报道如下。

l对象与方法

1.1研究对象

选取我院2013年9月～2016年1月的住院患者血清样本共计259例，其中肝癌患者血清样本103例，其中男63例，女40例，年龄22～79岁，平均（43.5± 9.9）岁。肝炎肝硬化患者血清样本83例，其中男45例，女38例，年龄19～76岁，平均（44.6±8.9）岁。慢性肝炎患者73例（未合并肝硬化），男39例，女34例，年龄20～75岁，平均（46.8±7.8）岁；所有患者均自愿参与本次研究，且均自愿签署知情同意书，患者均无精神疾病，可配合本次研究；排除合并有精神疾病不能配合本次研究的患者，排除不愿参与本次研究的患者，排除中途退出的患者。三组患者临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

采用LUMIPULSE G1200全自动免疫分析仪及配套AFP试剂盒（富士瑞必欧株式会社）检测血清AFP浓度，AFP≥10 ng/mL为阳性，AFP≥200 ng/mL为肝癌判定值；PIVKA-Ⅱ测定时以测定结果不低于40 mAu/mL为肝癌。

1.3观察指标

观察比较肝癌和非肝癌患者样本中PIVKA-Ⅱ和AFP检出情况，并对所有肝癌患者综合血清标志物检测的灵敏度和特异度进行比较。其中灵敏度=真阳性/（假阴性+真阳性）×100%，特异度=真阴性/（假阳性+真阴性）×100%。

1.4统计学分析

采用SPSS 18.0统计学软件对本研究数据进行分析，计数资料以（%）表示，并进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1肝癌和非肝癌患者样本中PIVKA-Ⅱ和AFP检出比较

在103例肝癌患者中PIVKA-Ⅱ检出肝癌73例，AFP检出肝癌43例，经χ2检验，在肝癌患者的诊断中两者存在显著性差异（χ2=17.76，P＜0.01）。在共计156例非肝癌血清样本中PIVKA-Ⅱ检出阳性11例，AFP检出阳性33例，经χ2检验，在非肝癌的诊断中两者存在显著性差异（χ2=12.81，P＜0.01）。见表1。

表1　肝癌和非肝癌患者样本中PIVKA-Ⅱ和AFP检出比较［n（%）］

2.2患者综合血清标志物检测的灵敏度和特异度比较

对选取259例标本中，血清PIVKA-Ⅱ（≥40 mAu/mL）检测中真阳性73例，真阴性144例，假阴性31例，假阳性 11例，灵敏度为 70.2%，特异度为92.9%；血清AFP（≥10 ng/mL）检测中真阳性72例，真阴性123例，假阴性31例，假阳性33例，灵敏度为69.9%，特异度为78.8%；联合血清PIVKA-Ⅱ和AFP检测中，真阳性87例，真阴性138例，假阴性16例，假阳性18例，灵敏度为84.5%，特异度为88.5%（表2）。联合血清PIVKA-Ⅱ和AFP检测阳性的灵敏度较单独PIVKA-Ⅱ（χ2=10.67，P＜0.05）或单独AFP（χ2=12.11，P＜0.05）检测均有显著差异。

表2　血清PIVKA-II和AFP检测肝癌的灵敏度和特异度比较

3　讨论

肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，发生率高，死亡率高［1，2］。我国为肝癌高发地区，全世界每年新发病例的55%发生在中国大陆，为我国癌症死因的第二位。该病发病较为隐匿，患者发病初期多无明显临床症状，就诊时病情多以发展至中晚期，手术切除率低，且术后易发生转移、复发，对患者健康的影响极大［9，10］。随着CT、MRI等影像技术发展，部分小肝癌患者得以早期发现，5年生存率有了一定提高。但影像技术用于临床诊断肝癌仍受地区及经济等多方面因素限制，在一定程度上对肝癌早期发现造成影响，导致患者丧失最佳治疗时机。

甲胎蛋白作为临床上诊断肝癌的常用标志物，其灵敏度及特异性偏低［3］，且其他疾病也可能引起AFP的升高，特别是慢性肝炎、肝硬化患者，还有其他系统肿瘤、妊娠等［11，12］。需要敏感性更高的肿瘤标志物协助肝癌早期诊断，以便提高肝癌手术切除率，降低术后复发率及转移率，提高肝癌疗效。

研究发现PIVKA-Ⅱ是肝细胞癌新型肿瘤标志物。若维生素K不足则极易对肝细胞合成凝血因子的现象造成影响，导致异常凝血酶原产生。对于肝癌患者，因癌细胞合成凝血酶原前体发生异常，导致凝血酶原前体羧化缺乏，进而极易导致PIVKA-Ⅱ的生成量增加［4］。PIVKA-Ⅱ是临床上不可缺少的检查，且具有较高的诊断特异性，影响因素少。只有在Vitamin K缺乏患者，如严重阻塞性黄疸及华法林给药患者中可引起PIVKA-Ⅱ升高。有研究［13］显示在肝癌检测方面PIVKA-Ⅱ的灵敏度明显高于AFP。本研究结果显示：在肝癌患者诊断中，PIVKA-Ⅱ阳性率70.9%，而AFP阳性率41.7%。二者相比，PIVKA-Ⅱ诊断率更高，两者存在显著性差异（χ2=17.76，P＜0.01），结果与国外研究［5-7］一致。另外，本研究结果显示：在慢性肝炎、肝炎肝硬化患者诊断中，PIVKA-Ⅱ阳性率7.1%，而AFP阳性率21.2%，两者存在显著性差异（χ2=12.81，P＜0.01），结果表明PIVKA-Ⅱ不易受慢性肝炎、肝炎肝硬化等非肝癌因素的影响，而AFP诊断肝癌容易受到慢性肝炎、肝炎肝硬化的影响，与国外相关研究一致。如Tanaka Y等［14］研究结果显示PIVKA-Ⅱ在肝癌与慢性肝病的鉴别诊断具有显著差异，可排除肝炎肝硬化等慢性肝病的影响，作为诊断肝癌的敏感指标。结合国内外研究及本研究结果显示：PIVKA-Ⅱ在用于诊断肝癌的灵敏性以及特异性均优于AFP，且不易受慢性肝炎、肝炎肝硬化等非肝癌因素的影响，可作为肝癌早期筛查重要肿瘤标志物［15］。

PIVKA-Ⅱ与AFP是独立的肿瘤标志物，二者无相互关联。研究［15］已显示PIVKA-Ⅱ与AFP水平无显著相关性。基于这一点，可以通过联合PIVKA-Ⅱ与AFP检测来提高早期肝癌诊断。血清PIVKA-Ⅱ（≥40 mAu/mL）其检测肝癌的灵敏度为70.2%；血清AFP（≥10 ng/mL）检测阳性的灵敏度为69.9%（表2）。联合血清PIVKA-Ⅱ和AFP检测阳性的灵敏度84.5%，较单独PIVKA-Ⅱ（χ2=10.67，P＜0.05）或单独AFP（χ2= 12.11，P＜0.05）检测均有显著差异，结果显示PIVKA-Ⅱ、AFP联合检测可提高早期肝癌诊断，与Stefaniuk P等［8］研究结果一致。在肝癌早期筛查中，联合PIVKA-Ⅱ、AFP检测可提高肝癌筛查率。

本研究尚存在不足，本研究未纳其他系统肿瘤病例，在后续的研究中会加以补充。

综上所述，研究结果显示，血清PIVKA-Ⅱ作为肝癌筛查的血清标志物，其诊断灵敏度、特异性均高于AFP。而血清PIVKA-Ⅱ、AFP联合检测能更好更快地对肝癌做出早期诊断，从而提高肝癌手术切除率，降低肝癌复发、转移，改善预后。

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［中图分类号］R735.7

［文献标识码］A

［文章编号］1673-9701（2016）19-0021-03

收稿日期：（2016-04-27）

Application of combined tests of serum PIVKA-Ⅱand AFP in the diagnosis of liver cancer

SHEN ConglongZHENG Liping
Department of Hepatobiliary Surgery，Fuzhou Hospital of Infectious Diseases，Fuzhou 350000，China

［Abstract］Objective To test the content of protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）and α-fetoprotein（AFP）in different patient samples，and to study the application of PIVKA-Ⅱand AFP in the diagnosis of liver cancer.Methods 259 serum samples of the patients who were hospitalized from September 2013 to January 2016 in our hospital were collected，and the contents of PIVKA-Ⅱand AFP were determined.Results（1）In 103 specimens of liver cancer，the positive rate of PIVKA-Ⅱwas 70.9%，and the positive rate of AFP was 41.7%.After chi-square test，both of the two were significantly different（χ2=17.76，P＜0.01）；（2）The sensitivity of serum PIVKA-Ⅱ（≥40 mAu/mL）in testing liver cancer was 70.2%；the sensitivity of serum AFP（≥10 ng/mL）in testing liver cancer was 69.9%.The sensitivity of combined test of PIVKA-Ⅱ（χ2=10.67，P＜0.05）and AFP（χ2=12.11，P＜0.05）in testing liver cancer was 84.5%，which was significantly different compared with single PIVKA-Ⅱor single AFP tests.Conclusion The sensitivity and specificity of PIVKA-Ⅱ in the diagnosis of liver cancer are better than AFP，which is able to significantly improve the sensitivity and specificity of liver cancer diagnosis.The combined test of PIVKA-Ⅱ and AFP is able to accomplish early diagnosis of liver cancer in a better and faster way.

［Key words］Liver cell cancer；AFP；Human plasma abnormal prothrombin；Diagnosis