GnRH-a联合LNG-IUS与LNG-IUS治疗子宫腺肌病的短期疗效观察

张　娅　肖雁冰贵州省遵义市第二人民医院妇科，贵州遵义　563000

GnRH-a联合LNG-IUS与LNG-IUS治疗子宫腺肌病的短期疗效观察

张娅肖雁冰
贵州省遵义市第二人民医院妇科，贵州遵义563000

［摘要］目的 比较促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）与独立放置LNG-IUS治疗子宫腺肌病的临床疗效。方法 将44例子宫腺肌病患者随机分为观察组和对照组，第1次注射GnRH-a后放置LNG-IUS设为观察组，月经来潮1～5 d内放置LNG-IUS设为对照组。观察两组患者3个月、6个月痛经、月经过多症状的改善以及两组患者子宫体积变化、CA125。 结果 观察期内GnRH-a联合LNG-LUS将CA125由术前（158.00±37.34）μg/L下调至（38.66±11.61）μg/L；子宫体积由术前（187.00±13.14）cm3缩小至（103.47± 4.82）cm3。独立放置LNG-IUS后CA125（F=1.91，P＞0.05）及子宫体积变化（F=0.59，P＞0.05）差异无统计学意义，但可缓解痛经（F=21.63，P＜0.05）及月经过多的症状（F=34.94，P＜0.05），GnRH-a联合LNG-LUS联合用药缓解痛经（术后3个月t=4.53，P＜0.05；术后6个月t=3.51，P＜0.05）、月经过多（术后3个月t=6.27，P＜0.05；术后6个月t= 6.13，P＜0.05）疗效优于独立放置LNG-IUS。结论GnRH-a联合LNG-IUS对于子宫肌壁厚度或腺肌瘤最大直径为35～50 mm子宫腺肌病患者，治疗半年内临床疗效优于LNG-IUS。

［关键词］促性腺激素释放激素激动剂；左炔诺孕酮宫内缓释系统；子宫腺肌病；分度治疗

子宫腺肌病（adenomyosis，AM）是子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层的良性病变，好发于30～50岁的经产妇，该病痛经及经量增多较为明显，严重影响患者的身心健康及生活质量。经方德荣［1］等研究报道LNG-IUS对于肌壁厚度在小于35 mm的子宫腺肌病患者临床疗效显著，但对于肌壁较厚、宫腔大的腺肌病患者，放置LNG-IUS环后临床疗效不明显，并且环下移甚至掉落的风险。本研究筛选子宫腺肌瘤最大直径为35～50 mm使用GnRH-a（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）联合LNG-IUS与独立使用LNG-IUS比较，观察其治疗子宫腺肌病临床疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2012年6月～2014年7月就诊于我院妇科诊断为子宫腺肌病的患者44例，年龄28～45岁。纳入标准：①子宫肌壁厚度或腺肌瘤最大直径为35～50 mm，有不同程度的经期腹痛症状；②同意接受“GnRH-a及LNG-IUS”治疗，并除外使用GnRH-a 及LNG-IUS禁忌证；③具有良好的依从性，能配合完成治疗和随访，短期内无妊娠计划。排除标准：治疗前3个月无性激素药物使用史，恶性肿瘤及糖尿病患者。将44例患者按照治疗方法不同分为观察组（GnRH-a+LNG-IUS）和对照组（LNG-IUS），各22例。

1.2方法

观察组患者于月经第1～3天接受GnRH-a（达菲林，促性腺激素释放激素激动剂，上海丽珠制药有限公司生产，规格：3.75 mg/支，国药准字：H20093852）3.75 mg皮下注射，之后每28天重复注射一次，共3次，并于第1次注射GnRH-a时宫内放置LNG-IUS（左炔诺孕酮宫内缓释系统，德国拜耳公司生产，规格：52 mg/支，国药准字91000424J）。对照组患者在月经来潮1～5 d宫内放置LNG-IUS。所有操作均由专人严格按操作指南完成。

1.3观察指标

①经量评分：感觉评分法（sensation quantity scale，SQS），根据既往月经量情况，对比LNG-IUS放置前后月经量的增减，按“很多、多、中、少、极少、无（闭经）”分别计为：5分、4分、3分、2分、1分和0分［2］。②痛经评分：按视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS），由患者根据自己所感受的程度自行选择疼痛程度评级。③子宫体积：参照公式V=0.52×A×B×C （mm）3计算，其中V为体积，A、B、C分别为子宫的上下径、前后径和横径线值。④CA125、血常规于治疗前、治疗后3个月、6个月抽血检查。

1.4统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件包进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验、重复测量的方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗过程中疗效

2.1.1子宫体积变化情况 GnRH-a+LNG-IUS组随时间变化，子宫体积缩小，差异具有统计学意义（F=26.04，P＜0.05）。而LNG-IUS组随时间变化子宫体积无改变（F=0.59，P＞0.05），两组在治疗3个月、6个月子宫体积变化比较，差异有统计学意义（t=2.77，P＜0.05；t=3.63，P＜0.05）；见表1。

表1　治疗前后两组子宫体积大小比较（±s，cm3）

表1　治疗前后两组子宫体积大小比较（±s，cm3）

注：*与LNG-IUS组比较，术后3个月t=2.77，P＜0.05；术后6个月t=3.63，P＜0.05

组别　n L N G -I U S G n R H -a + L N G -I U S治疗前　治疗后3个月　治疗后6个月　F值　P 2 2 2 2 1 8 9 . 5 3 ± 2 6 . 9 7 1 8 7 . 0 0 ± 1 3 . 1 4 2 0 3 . 6 8 ± 3 2 . 3 6 1 1 5 . 1 4 ± 5 . 4 6*1 8 9 . 0 0 ± 2 2 . 9 0 1 0 3 . 4 7 ± 4 . 8 2*0 . 5 9 2 6 . 0 4 ＞0 . 0 5 ＜0 . 0 5

2.1.2痛经情况两组患者痛经程度随时间变化均有缓解，其缓解趋势差异有统计学意义（F=21.63，P＜0.05；F=381.62，P＜0.05）；两组在治疗3个月、6个月痛经程度比较，差异有统计学意义（t=4.53、P＜0.05；t=3.51，P＜0.05），GnRH-a+LNG-IUS组缓解痛经程度优于LNGIUS组；见表2。

表2　治疗前后两组痛经评分比较（±s，分）

表2　治疗前后两组痛经评分比较（±s，分）

注：*与LNG-IUS组比较，术后3个月t=4.53，P＜0.05；术后6个月t=3.51，P＜0.05

组别　n L N G -I U S G n R H -a + L N G -I U S治疗前　治疗后3个月　治疗后6个月　F值　P 2 2 2 2 7 . 7 3 ± 0 . 6 7 7 . 0 5 ± 0 . 2 5 3 . 8 2 ± 0 . 6 9 0 . 5 9 ± 0 . 1 9*2 . 5 6 ± 0 . 6 3 0 . 2 7 ± 0 . 0 9*2 1 . 6 3 3 8 1 . 6 2 ＜0 . 0 5 ＜0 . 0 5

2.1.3月经量改变情况两组患者月经量改变随时间变化均有减少，其减少趋势差异有统计学意义（F= 34.94，P＜0.05；F=109.91，P＜0.05）；两组在治疗3个月、6个月月经量减少程度比较，差异有统计学意义（t= 6.27，P＜0.05；t=6.13，P＜0.05），GnRH-a+LNG-IUS组月经量减少程度优于LNG-IUS组；见表3。

2.1.4血清CA125水平变化 GnRH-a+LNG-IUS组随时间变化，CA125明显降低，差异具有统计学意义（F=6.28，P＜0.05）。而LNG-IUS组随时间变化CA125变化差异无统计学意义（F=1.91，P＞0.05），两组在治疗3个月、6个月CA125变化比较，差异有统计学意义（t=3.42，P＜0.05；t=2.67，P＜0.05），GnRH-a+LNG-IUS组下调CA125优于LNG-IUS组；见表4。

表3　治疗前后两组月经量评分比较（±s，分）

表3　治疗前后两组月经量评分比较（±s，分）

注：*与LNG-IUS组比较，术后3个月t=6.27，P＜0.05；术后6个月t=6.13，P＜0.05

组别　n L N G -I U S G n R H -a + L N G -I U S治疗前　治疗后3个月　治疗后6个月　F值　P 2 2 2 2 4 . 4 5 ± 0 . 1 7 4 . 0 0 ± 0 . 1 4 3 . 2 3 ± 0 . 2 5 1 . 0 5 ± 0 . 2 4*2 . 1 4 ± 0 . 2 0 0 . 4 3 ± 0 . 1 5*3 4 . 9 4 1 0 9 . 9 1 ＜0 . 0 5 ＜0 . 0 5

表4　治疗前后两组血清CA125比较（±s，μg/L）

表4　治疗前后两组血清CA125比较（±s，μg/L）

注：*与LNG-IUS组比较，术后3个月t=3.42，P＜0.05；术后6个月t=2.67，P＜0.05

组别　n L N G -I U S G n R H -a + L N G -I U S治疗前　治疗后3个月　治疗后6个月　F值　P 2 2 2 2 9 4 . 0 3 ± 1 3 . 8 6 1 5 8 . 0 0 ± 3 7 . 3 4 9 3 . 8 9 ± 1 4 . 1 2 3 7 . 0 0 ± 8 . 7 1*8 0 . 8 2 ± 1 2 . 4 7 3 8 . 6 6 ± 1 1 . 6 1*1 . 9 1 6 . 2 8 ＞0 . 0 5 ＜0 . 0 5

2.2治疗过程中副作用

用药后观察6个月、GnRH-a+LNG-IUS组患者出现低雌激素症状14例，LNG-IUS组2例，差异有统计学意义（χ2=11.88，P＜0.05）；GnRH-a+LNG-IUS组节育环下移及脱落3例，LNG-IUS组8例，差异无统计学意义（χ2=1.94，P＞0.05）；GnRH-a+LNG-IUS组出现不规则阴道流血15例，LNG-IUS组16例，差异无统计学意义（χ2=0.11，P＞0.05）；见表5。

表5　两组发生低雌激素症状、节育环下移及脱落、不规则阴道流血率比较［n（%）］

3　讨论

子宫腺肌病以经期腹痛、经量增多为主要症状的良性病变，严重危害了妇女身心健康。目前子宫切除仍是该病、尤其是重症患者的主要治疗手段。子宫是女性内生殖器，除了孕育胎儿、维持月经以外，还具有维持内分泌、免疫等功能。子宫切除不仅导致卵巢功能早衰，还可能导致盆底功能障碍、情感及家庭等社会问题，因此保留子宫已成为广大患者的治疗意愿［3］。

促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a）持续给药使GnRHR脱敏或下调，抑制促性腺激素的释放，从而抑制性腺功能［4］。因其暂时的“化学性卵巢切除”作用，不但可缓解痛经、经量多等症状，而且可明显降低CA125并缩小子宫体积［5］。Morelli等［6］回顾性研究也证实了GnRH-a能有效缓解子宫腺肌病引起的慢性盆腔痛。但是由于其价格昂贵，并且长期使用容易引起骨质丢失及抑制卵巢功能，从而局限了GnRH-a的长期应用。但该药停止使用后，患者痛经及经量多等症状容易复发［7］。LNG-IUS可在宫内每日定期释放20 μg左炔诺孕酮，宫内放置后可使子宫内膜腺体萎缩，可明显缓解痛经及减少月经量，因局部应用对全身影响较小，且有效时间可持续5～6年，相比较于其他药物治疗，更易于操作、作用时间长等优势明显被广泛应用于子宫腺肌病的治疗［8］。经方德荣等［1］研究，对于肌壁厚度或腺肌瘤最大直径为35 mm以下的子宫腺肌病患者，LNG-IUS具有良好的治疗作用，对于肌壁厚的腺肌病患者疗效差，可能与LNG-IUS宫内放置后其有效成份主要分布于子宫内膜，而肌层及外周血中浓度相对较低有关［9］。为系统研究子宫腺肌病的保守治疗方案，根据子宫腺肌病不同的肌壁厚度选择适宜的治疗方案，肖雁冰等［2］学者提出根据患者子宫（单侧）肌壁厚度（前壁、后壁或宫底）或腺肌瘤最大直径分为轻、中、重三度，轻度：肌壁厚度或腺肌瘤最大直径＜35 mm；中度：肌壁厚度或腺肌瘤最大直径为35～50 mm；重度：肌壁厚度或腺肌瘤最大直径＞50 mm［10］。

本研究将肌壁厚度或腺肌瘤最大直径为35～50 mm（中度）子宫腺肌病患者，随机分为两组，并观察比较GnRH-a联合LNG-IUS与单独LNG-IUS治疗中度子宫腺肌病的临床疗效及副作用。将GnRH-a 与LNG-IUS两者联合，GnRH-a短时间内可以使病灶萎缩、子宫缩小，期望将子宫肌壁厚度或腺肌瘤最大直径缩小，使得LNG-IUS更好发挥其治疗以及预防复发的作用。国内多有将两药联合治疗大子宫的子宫腺肌病报道，但尚未从子宫肌壁厚度进行分度系统研究。如张仕铜等［11］报道将宫腔深度超过11 cm的患者予以GnRH-a 3.6 mg皮下注射，待宫腔体积缩小后宫内放置LNG-IUS观察临床疗效，并得出两药联合可有效治疗大子宫腺肌病经期疼痛、月经过多症状，并可减少LNG-IUS环下移、阴道点滴出血等并发症。本研究通过半年观察，GnRH-a联合LNG-IUS对于中度子宫腺肌病患者可以有效缓解子宫腺肌病的痛经与月经过多症状，并可减少LNG-IUS环的移位及脱落，缩短阴道点滴状出血的持续时间及减少出血量，临床疗效明显优于单独使用LNG-IUS，与张仕铜［11］报道吻合。两药联合在痛经症状改善以及减少月经量方面均优于独立使用LNG-IUS，这一点有悖于涂灵等报道［12］。使用GnRH-a后最显著的反应是绝经症状［13］，因本研究观察时间短、患者临床症状轻、停药后均缓解，故未进行治疗。在观察组中一例患者经过GnRH-a治疗肌壁厚度虽然下降，但因宫腔宽大、宫颈内口松弛，反复脱环、阴道流血而导致治疗终止而行手术治疗；另一例患者经治疗后临床症状缓解，但CA125进行性增高，最终行剖腹探查明确合并盆腔结核。以上两例病例最终未能完成随访，其余病例获得随访。因GnRH-a价格昂贵，本次研究病例数不多，随访时间不长，实验的结果可能存在偏倚，尚有待在今后的研究中增大样本量，继续延长观察时间后进一步系统分析。

综上所述，GnRH-a联合LNG-IUS治疗中度子宫腺肌病短期疗效观察，可明显改善痛经症状、减少月经量并能下调CA125，两药联合治疗临床疗效明显优于单独使用LNG-IUS。国外也有研究报道［14］LNGIUS应用满意度不如GnRH-a治疗后。但李雷等［15］报道，对于症状性子宫腺肌病患者放置LNG-IUS前予以GnRH-a预处理治疗可提高续带率、降低脱落率，但不改善治疗效果及不良反应。我们认为造成各种研究结果产生分歧的原因，可能是因为缺乏对子宫腺肌病分度治疗的思想及理念，未能将子宫腺肌病进一步系统深入研究，导致研究的结果发生了偏倚。总之对于子宫腺肌病应遵循个体化治疗，按子宫肌壁的不同厚度及患者的治疗愿望、生育要求等选择合理的治疗方式。

［参考文献］

［1］方德荣，赵菁，李青汉，等.LNG-IUS治疗子宫腺肌病病灶阈值筛选的初步研究［J］.遵义医学院学报，2014，35（4）：72-75.

［2］肖雁冰，赵菁，李青汉，等.“肌壁大部切除-子宫重建术”治疗中、重度子宫腺肌病——术式与安全性探讨［J］.遵义医学院学报，2014，37（4）：302-305.

［3］Rivera CM，Grossardt BR，Rhodes DJ，et al.A.Increased mortality for neurological and mental diseases following early bilateral ophorectomy［J］.Euroepidemiology，2009，33 （1）：32-40.

［4］李亚里，姚元庆.妇产科聚焦［M］.北京：人民军医出版社，2011：214-215.

［5］王懿琴，张绍芬，陈珣.促性腺激素释放激素激动剂联合反向添加疗法治疗子宫内膜异位症的效果及安全性［J］.中华妇产科杂志，2009，44（7）：504-508.

［6］Morelli M，Rocca ML，Venturella R，et al.Improvement in chronic pelvic pain after gonadotropin releasing hormonr analogue（GnRHa）administration in premenopausal women suffering from adenomyosis or endometriosis：A retrospective study［J］.Gynecol Endocrinol，2013，29（4）：305-308.

［7］Brown J，Pan A，Hart RJ.Gondaotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis［J］. Cochrane Database Syst Rev，2010，（12）：CD008475.

［8］朗景和．子宫内膜异位症的基础与临床研究［M］．北京：中国协和医科大学出版社，2003：28.

［9］王琦.曼月乐宫内节育器治疗子宫腺肌病疗效观察［J］.中国实用医药，2011，6（12）：226

［10］王亚宁，陈琼.子宫腺肌病治疗进展［J］.现代医药卫生，2014，（20）：3084-3086.

［11］张仕铜，汪期明，付先虎.促性腺激素释放激素激动剂联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌病的临床观察［J］.全科医学临床与教育，2012，11（1）：21-24.

［12］涂灵，曹华斌，邬欢欢.LNG-IUS与GNRH-a方案治疗子宫腺肌病效果比较［J］.山东医药，2012，52（30）：7-9.

［13］中华医学会妇产科分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊断和治疗规范［J］.中华妇产科杂志，2007，42（9）：645-648.

［14］Bayoglu Tekin Y，Dilbaz B，Altinbas SK，et al.Postoperative medical treatment of chronic pelvic pain related to severe versus gonadotropin-releasing intrauterine system versus gonadotropin-releasing hormone analogue［J］.Fertil Steril，2011，95（2）：492-496.

［15］李雷，冷金花，贾双征，等.放置前预处理对于LNGIUS治疗症状性子宫腺肌病效果的影响［J］.现代妇产科进展，2016，25（5）：337-341.

［中图分类号］R711.71

［文献标识码］B

［文章编号］1673-9701（2016）19-0063-04

收稿日期：（2016-05-18）

The short-term effective observation of GnRH-a combining with LNGIUS and LNG-IUS treating adnomeosis

ZHANG YaXIAO Yanbing
Department of Gynecology，the Second People's Hospital of Zunyi City in Guizhou Province，Zunyi563000，China

［Abstract］Objective To explore that the clinic therapeutic effects of the Gonadotropin releasing hormone agonist （GnRH-a）combined with levonorgestrel-releasing intrauterine system（LNG-IUS）and independently placed LNG-IUS to theropied the adenomyosis.Methods 44 cases patients of catching adenomyosis were divided into the observation group and the control group with random.The patients who were put LNG-IUS were recognized as the observation group after the first injecting GnRH-a；The patients who were put LNG-IUS were recognized as the control group within 1 to 5 days during the menstrual period.Significant changes of the improvement of hypermenorrhea and dysmenorrhea，the uterine volumes and CA125 were observed between the two groups before and 3 months，6 months after treat ment in different observation time.Results CA125 were obviously adjusted from（158.00±37.34）μg/L before the oper ation to（38.66±11.61）μg/L；The uterine volumes were shortened from（187.00±13.14）cm3before the operation to（103.47± 4.82）cm3.The changes of CA125（F=1.91，P＞0.05）and the uterine volumes（F=0.59，P＞0.05）were no statistic meaning after having been placed LNG-IUS independently，but it could relieve the symptom of the dysmenorrheal（F=21.63，P＜0.05）and too much menstrual quantity（F=34.94，P＜0.05）.Compared with combing GnRH-a with LNG-IUS，combining treatment to relieve the treatment of the dysmenorrheal（t=4.53，P＜0.05，three months after the operation；t=3.51，P＜0.05 six months after the operation）and too much menstrual quantity（t=6.27，P＜0.05，three months after the operation；t=6.13，P＜0.05，six months after the operation）was superior than placing LNG-IUS independently.Conclusion The treatment of GnRH-a combined with LNG-IUS for the uterine muscle thickness or diameter of adenomyoma patients between the 35mm to 50mm is better than LNG-IUS in half a year.

［Key words］Gonadotropin releasing hormone agonist；Levonorgestrel-releasing intrauterine system；Adenomyosis；Indexing treatment