急性心肌梗死患者血清网膜素-1水平变化及其意义

吕栋 吉庆伟 杜俣 张建维

临床研究

急性心肌梗死患者血清网膜素-1水平变化及其意义

吕栋 吉庆伟 杜俣 张建维

目的 探讨急性心肌梗死（AMI）患者入院时和1年后血清网膜素-1水平变化及其可能的意义。方法 试验组连续纳入2013年3月至2014年9月AMI发作12 h内于首都医科大学附属北京安贞医院就诊患者共90例。对照组选取与试验组年龄和性别匹配，于首都医科大学附属北京安贞医院体检的健康受试者30人。采用ELISA法检测所有对象入院时血清网膜素-1水平。结果 试验组中ST段抬高性心肌梗死（STEMI）占67.8%，非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）占32.2%。急诊或择期血运重建共91.1%，住院期间死亡4例，随访期间死亡3例，失访6例。试验组较对照组参试者入院时基线血清网膜素-1水平显著降低（P＜0.05），试验组对象随访1年时血清网膜素-1较基线水平明显升高（P＜0.05）。试验组中与血清网膜素-1显著相关的因素包括：体重指数（BMI）（r=-0.36，P=0.026）、肌钙蛋白 I（cTnI）（r=-0.28，P=0.043）、稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）（r=-0.32，P=0.041）和高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）（r=-0.65，P=0.038）。多因素分析中，仅入院时和1年时hs-CRP水平（β=-0.34，P=0.036；β=-0.56，P=0.001）与血清网膜素-1水平呈独立负相关。结论 AMI患者较健康人血清网膜素-1基线水平明显降低，而AMI患者随访1年时血清网膜素-1较基线水平明显升高，同时血清网膜素-1和炎症水平变化密切相关。

急性心肌梗死； 网膜素-1； 炎症

急性心肌梗死（AMI）是冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）最严重的临床类型之一，通常由斑块破裂继发血栓形成引起，而炎症在其中扮演重要角色。脂肪组织作为持续活化的内分泌器官，可分泌多种类型的脂肪细胞因子，抗炎和促炎作用的脂肪细胞因子水平失衡与高血压、2型糖尿病、血脂异常及CAD密切相关[1]。网膜素-1（omentin-1）是新近发现的，在人体内脏脂肪组织中大量表达的抗炎脂肪因子。研究发现，血清网膜素-1水平降低与血压升高、腰围增加、血脂紊乱和糖耐量异常显著相关[2]。此外，血清网膜素-1水平与CAD及冠状动脉病变严重程度呈显著负相关[3]。说明网膜素-1是预测多种代谢紊乱性疾病及动脉粥样硬化有效的生物标志物。然而，网膜素-1在AMI急性期和恢复期血清水平的变化及其意义尚不明确。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究连续入选自2013年3月至2014年9月AMI发作12 h内于首都医科大学附属北京安贞医院就诊患者共90例（试验组）。排除标准包括年龄＞80岁、既往已确诊CAD、慢性心力衰竭（纽约心功能分级Ⅲ～Ⅳ级）、左室射血分数＜35%、急性感染性疾病、自身免疫性疾病活动期、恶性肿瘤、肝肾功能衰竭。AMI诊断依据包括，心肌缺血症状持续不缓解、心电图显示新发左束支传导阻滞（LBBB）和（或）对应导联缺血性ST-T改变，以及心肌损伤标志物升高。对照组从首都医科大学附属北京安贞医院体检中心选取与试验组年龄和性别匹配的受试者30名，根据体检结果和病史，凡是患有代谢性疾病、CAD和（或）其他慢性疾病需要长期服药者均排除。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 标本和基线资料收集 试验组对象血液标本于入院时未治疗前采集，主要用于检测网膜素-1和血清炎症标志物。采集所有受试者入院当日或次日空腹静脉血用于生化指标分析。所有血样均置于离心机中，3000 rpm离心10 min，分离血清，-80℃下保存待检测。采用ELISA法测定血清网膜素-1水平，试剂盒购于BioVendor（捷克）公司，按照说明书流程进行检测。所有生化指标由北京仁和医院中心实验室测量。稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）用于评估胰岛素抵抗水平，HOMA-IR=空腹胰岛素（mU/L）×空腹血糖（mg/dl）/405。基线资料包括年龄、性别、体重指数、吸烟史以及目前用药情况。

1.2.2 治疗和随访 试验组对象抽血后即刻给予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg口服（随后给予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg，1次/d口服），低分子肝素皮下注射，硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶（受体）抑制剂和他汀类药物口服。由高年资心脏内科医师根据患者缺血和出血风险以及患者整体情况选择血运重建时机和方式。所有受试对象均行心脏彩超检查评估左室射血分数。试验组对象出院1年后于门诊随访。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料采用±s表示，组间差异采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位区间）表示，组间差异采用Mann-Whitney U检验。定性资料采用百分数表示（%），组间差异采用χ2检验。相关性分析采用Spearman′s相关分析。多因素分析探索与血清网膜素-1独立相关的因素。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组入组和随访情况 试验组最初入组90例AMI患者，包括ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者61例（67.8%），非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者29例（32.2%）。其中静脉溶栓患者9例（10%），直接经皮冠状动脉介入治疗患者48例（53.3%），择期PCI患者25例（27.8%），1年内未行血运重建治疗患者8例（8.9%）。4例患者于住院期间死亡；1年随访期间，死亡3例，失访6例；最终随访人数77例。

2.2 临床资料比较 所有受试者临床和实验室检查结果见表1。试验组较对照组对象基线血压、血糖、BMI和cTnI水平均明显升高，而左室射血分数明显降低；同时试验组吸烟、血脂异常、胰岛素抵抗发生率也明显高于对照组。试验组对象经过治疗1年后，血压、血糖、血脂谱及心脏功能明显改善。

2.3 网膜素-1和炎症水平 试验组较对照组对象反映整体炎症水平的hs-CRP和白细胞计数基线水平明显升高；1年后试验组对象整体炎症水平较入院时明显下降。试验组对象入院时血清网膜素-1水平较对照组明显降低 ［（17.67±4.31）ng/ml比（46.31±4.84）ng/ml，P<0.05］；1 年后试验组对象血清网膜素-1水平较入院时显著升高［（26.29±5.74）ng/ml比（17.67±4.31）ng/ml，P<0.05］。

2.4 相关性分析和多因素分析 试验组中与血清网膜素-1显著相关的因素包括：BMI（r=-0.36，P=0.026）、cTnI （r=-0.28，P=0.043）、HOMA-IR（r=-0.32，P=0.041）和 hs-CRP（r=-0.65，P=0.038）。多因素分析表明，基线水平仅hs-CRP（β=-0.34，P=0.036）与血清网膜素-1水平独立相关；随访1年时仅 hs-CRP（β=-0.56，P=0.001）与血清网膜素-1水平独立相关。见表2。

表1 临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

表1 临床资料比较［±s，例数及百分率（%）］

注：BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度胆固醇；LDL-C：低密度胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖；Insulin：胰岛素；HOMA-IR：稳态胰岛素评价指数；hs-CRP：超敏 C 反应蛋白；cTnI：肌钙蛋白 I；WBC：白细胞；Omentin-1：血清网膜素-1；LVEF：左室射血分数。与对照组比较，aP<0.05；与试验组入院时比较，bP<0.05

组别例数年龄（岁）男性吸烟BMI（kg/m2）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）TC（mmol/L）对照组 入院时 30 66.3±9.6 23（76.7） 7（23.3） 27.3±4.6 126±17 81±9 2.4±1.1试验组（mU/I） HOMA-IR hs-CRP（mg/L）对照组 入院时 1.2±0.4 3.3±0.9 1.6±0.8 5.6±0.9 95±15 6.6±1.6 1.6±0.6 1.7±0.4试验组 入院时 1.1±0.3a3.7±1.1 1.6±0.7 7.7±0.7a157±44a13.5±3.9a5.3±11.2a18.2±3.9a一年后 1.2±0.3 2.4±0.9b1.5±0.6 7.2±0.8b123±37b6.7±2.1b1.7±0.5b4.1±0.9b组别cTnI（pg/ml）入院时 90 68.4±12.8 74（82.2） 61（67.8）a29.4±4.1a146±25a84±17 5.6±1.3a一年后 77 - - 9（11.7）b28.4±3.8 131±23b77±9b4.3±1.1b组别 HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）HbA1c（%）FPG（mg/dl）Insulin阻滞剂 利尿剂 他汀类 降糖药或胰岛素对照组 入院时 20.1±4.1 6.7±1.7 46.31±4.84 66.6±4.9 - - - - - -试验组 入院时 76.5±4.9a10.9±4.1a17.67±4.31a53.5±11.3a7（7.8） 31（34.4） 23（25.6） 16（17.8） 34（37.8） 26（28.9）一年后 21.7±3.6b7.7±4.3b26.29±5.74b58.4±10.3b77（100）b68（88.3）b72（93.5）b16（20.8） 68（88.3）b32（41.6）bWBC（×109/L）Omentin-1（ng/ml）LVEF（%）用药情况抗血小板药 ACEI/ARB β受体

表2 多因素分析

3 讨论

近几年来，脂肪因子与动脉粥样硬化关联及机制已成为研究热点。研究发现，超重或肥胖个体抗炎和促炎脂肪因子长期失衡将导致机体处于慢性低度炎症状态，最终促使动脉粥样硬化发生和发展。网膜素-1在内脏脂肪组织中大量表达，主要通过旁分泌和内分泌的方式发挥抗炎和抗动脉粥样硬化作用[4,5]。然而在某些病理状态下，网膜素-1水平可发生明显变化，因而有可能预测疾病发生和转归。如研究发现，CAD患者血清和心外膜脂肪组织中网膜素-1表达均明显下降，同时发生粥样硬化病变冠脉节段周围脂肪组织中网膜素-1表达也明显降低[6]。此外，拟行冠状动脉造影诊断CAD对象血清基线网膜素-1水平可以独立预测未来3年心血管事件风险，且不受CAD患病与否和疾病严重程度影响[7]。

然而，对AMI急性期时和恢复期的血清网膜素-1水平研究较少。Kadoglou等[8]发现，血清网膜素-1在发生颈动脉粥样硬化斑块患者中明显降低，不仅如此，血清网膜素-1与斑块易损性（超声评价的斑块灰阶中位数）呈显著负相关。冠状动脉粥样硬化斑块易损性增加与AMI风险升高密切相关。Zhong等[9]的研究发现，急性冠脉综合征、稳定型CAD和健康人群血清网膜素-1水平逐渐增加，而血清IL-6水平逐渐减低，CAD患者血清网膜素-1与IL-6水平呈负相关。在本研究中，AMI患者入院时血清网膜素-1水平显著降低；经过血运重建和药物治疗1年后，血清网膜素-1水平显著升高，其原因可能与AMI自然病程或者药物治疗有关。Alkuraishy等[10]发现，接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者发生AMI时，血清网膜素-1水平较高，cTnI水平较低。

同时本研究也发现，AMI患者血清网膜素-1水平与超重或肥胖、胰岛素抵抗和cTnI水平呈显著负相关，与之前研究结论相似。由于AMI患者术前cTnI水平对坏死心肌范围和住院期间及远期死亡率预测价值较高，可能提示网膜素-1与AMI患者预后的相关性。另外我们还发现，AMI患者入院和1年随访时血清网膜素-1和hs-CRP水平呈独立负相关，间接反映网膜素-1在AMI病程中发挥了抗炎作用。动物实验表明，网膜素-1可延缓Apoe-/-小鼠颈动脉粥样硬化斑块进展，并减少巨噬细胞浸润和促炎基因表达[11,12]。野生型小鼠注射网膜素-1，可通过激活AMPK/eNOS通路明显增加其缺血肢体血流恢复和侧支循环密度[13]。近期，Kataoka等[14]也证实，AMI后患者血清网膜素-1水平升高与血运重建后心功能改善相关，心肌缺血前或再灌注后补充人类外源性网膜素-1，通过AMPK和Akt依赖途径降低小鼠心肌细胞凋亡率。

综上所述，AMI患者基线血清网膜素-1较健康人明显下降；而经过1年治疗后较基线时明显升高，同时炎症水平逐渐下降，心脏功能和代谢紊乱逐渐改善。网膜素-1对动脉粥样硬化斑块不稳定性的影响，以及在AMI病理生理机制中的研究还有待深入，网膜素-1未来有望成为动脉粥样硬化潜在的治疗靶点。

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Serum omentin-1 levels alteration and significance in patients with acute myocardial infarction

LÜ Dong＊，JI Qing-wei，DU Yu，et al.＊Department of Cardiology，Beijing Renhe Hospital，Beijing 102600，China

Objective To investigate the change patterns and underlying meaning of serum omentin-1 levels in patients occurred acute myocardial infarction（AMI）.Methods Ninety patients experiencing AMI at Beijing Anzhen Hospital,Capital Medical University were consecutively enrolled from March 2013 to September 2014（AMI group）.Thirty age-and sex-match healthy individuals were enrolled as control group.ELISA was used to measure serum omentin-1 levels in all participants.Results In AMI group，patients encountered STEMI and NSTEMI were 67.8%and 32.2%，respectively.And 91%patients underwent primary or elective revascularization，as a result，4 patients were death in hospital and 3 during follow-up，another 6 patients were lost to follow-up.Serum omentin-1 levels were lower in AMI group than control group at baseline（P＜0.05），and serum omentin-1 levels were higher in AMI group at 1 year after discharge than baseline（P＜0.05）.The parameters significantly correlated with serum omentin-1 levels in patients with AMI were BMI（r=-0.36，P=0.026），cTnI（r=-0.28，P=0.043），HOMA-IR（r=-0.32，P=0.041）and hs-CRP（r= -0.65，P=0.038）.In the multivariate analysis，only hsCRP on admission and at 1 year （β=-0.34，P=0.036；β=-0.56，P=0.001）were independently and reversely associated with serum omentin-1 levels.Conclusion Serum omentin-1 levels were lower at baseline in patients with AMI，and increased at 1 year follow-up，in addition，serum omentin-1 levels were significantly correlated with hs-CRP levels.

Acute myocardial infarction； Omentin-1； Inflammation

ZHANG Jian-wei，E-mail：zhangjianwei_2003@sina.com

国家自然科学基金项目（项目编号：81560085）

102600 北京市，北京市仁和医院心内科（吕栋）；首都医科大学附属北京安贞医院心内科（吉庆伟、杜俣、张建维）；广西壮族自治区人民医院心内科（吉庆伟）

张建维，E-mail：zhangjianwei_2003@sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．005

R542.2+2

A

1672-5301（2016）11-0978-04

2016-08-30）