生殖衰老过程中抑郁症状的4年随访发生率及影响因素研究

范燕燕　林守清　何　仲　金宁宁　王艳红　孙　宁

1 滨州医学院护理学院护理学基础教研室　烟台　264003；2 北京协和医院妇产科；3 北京协和医学院继续教育学院；4 北京中医药大学护理学院临床护理教研室；5 厦门医学院护理学院妇产科护理教研室；6 哈尔滨医科大学护理学院人文护理教研室



生殖衰老过程中抑郁症状的4年随访发生率及影响因素研究

范燕燕1林守清2何仲3金宁宁4王艳红5孙宁6

1 滨州医学院护理学院护理学基础教研室烟台264003；2 北京协和医院妇产科；3 北京协和医学院继续教育学院；4 北京中医药大学护理学院临床护理教研室；5 厦门医学院护理学院妇产科护理教研室；6 哈尔滨医科大学护理学院人文护理教研室

目的前瞻性观察女性生殖衰老过程中抑郁症状的4年累积发生率，探讨其与生殖衰老阶段、血清激素水平变化及绝经相关症状的相关性。方法便利抽样北京市西城区228名30～54岁未绝经、且符合STRAW+10分期纳入标准的健康、无抑郁症状女性，随访4年，内容包括一般人口学特征、血清FSH和E2水平、抑郁及绝经相关症状及月经情况。主要评估工具包括：医院焦虑抑郁量表(HADS)、绝经生活质量问卷(MENQOL)和月经日记记录表。结果抑郁症状4年累积发生率22.4%，绝经过渡期的持续期发生比例最高。条件logistic 回归显示：血清FSH水平升高(OR=1.10,P=0.008)，血管舒缩症状(OR=3.54，P=0.033)和躯体症状得分(OR=5.89,P=0.032)增加与抑郁症状的发生密切相关；但未发现血清E2水平变化和性问题症状对抑郁症状有显著影响(P>0.05)。结论绝经过渡持续阶段抑郁高发。躯体症状、血管舒缩症状和以FSH水平升高为标志的垂体-卵巢轴功能改变可能是影响生殖衰老阶段抑郁症状发生的重要原因。

生殖衰老；抑郁症状；促卵泡激素；雌二醇；绝经相关症状

2011年国际生殖衰老分期专题研讨会根据更新后的STRAW+10分期系统将女性自青春期至生命终止划分为三大阶段七小阶段：生育期(早期、峰期和晚期)；绝经过渡期(早期和晚期)；绝经后期(早期和晚期)[1]。国外前瞻性研究显示绝经过渡期是女性生殖衰老过程中抑郁的易感阶段，其发生率在30%～40%[2-3]，远高于生育晚期的20%[2]，分析原因可能与该阶段激素水平波动、月经周期紊乱、绝经相关症状加重以及压力事件频发等多因素有关[3-5]。但国内目前缺少前瞻性设计的研究去探讨上述问题，更缺乏对国际共识的生殖衰老分期系统的认识和使用，从而导致国内外相关研究的结果缺乏可比性。本研究旨在弥补上述研究空缺，以期为中国女性生殖衰老过程中精神护理保健措施的制定提供流行病学资料。

1　对象与方法

1.1研究对象2007年10月至2008年5月，便利抽样从北京某医院在西城区进行的卵巢功能衰退系列研究的长期动态队列中选取符合如下纳入和排除标准的研究对象进行随访，每年1次(12个月±15天)，共随访4次。纳入标准：①年龄30～54岁；②20～30岁之间月经规律(21～35天)；③至少有一侧卵巢和子宫；④在过去12个月内有至少1次自主月经；⑤有至少近6个月的月经日记；⑥基线无抑郁症状，即医院焦虑抑郁量表抑郁得分(HADS-D)<8分。排除标准：子宫或卵巢器质性病变、目前行激素治疗或口服抗精神类药物、妊娠或哺乳以及患有严重肝肾疾病或癌症等。如在随访时报告手术绝经、妊娠、哺乳或激素治疗者，即认为随访终止。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，全部对象签署知情同意书。

1.2样本量估计本研究采用自身前后配对比较，所以样本量的估计按照病例对照研究中的查表法，根据公式：病例数=(M+1)/2M×N，M=对照数/病例数，N=M为1时的样本数，进行估算[6]。暴露因素选取文献报道中影响亚洲女性围绝经期抑郁症状发生的最主要因素：躯体症状[7]，按照暴露率=50%[8]，OR值=5[9]，α=0.05，把握度=90%，M=1，查表得病例数和对照数均为38人。

1.3基线调查和随访的内容

1.3.1一般情况的调查主要内容包括：①人口学特征：年龄、文化程度、婚姻状况、家庭人均月收入等；②既往或现病史：严重肝肾疾病、癌症、精神疾患、子宫内膜病变以及药物使用情况：口服避孕药、性激素以及抗精神病药物等；③生殖、妊娠、哺乳情况。

1.3.2抑郁症状的筛查医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS)：1983年由Zigmond和Snaith两个人设计，用以筛查非精神病医院门诊病人可能出现的抑郁焦虑障碍[10]。该量表共有14个条目，其中焦虑抑郁各7条(在量表中相互穿插)。量表的第2、4、6、7、12、14条目为反向提问，除了第7条反映焦虑外，其他5条均反映抑郁。焦虑和抑郁两个分量表的分值划分为0～7分属无症状，8～10分属症状可疑，11～21分属肯定存在症状。该量表的内部一致性为0.75～0.86[11]。本研究选用中文版的HADS 量表中的抑郁量表(HADS-D)，以HADS-D≥8分定义为存在抑郁症状。

1.3.3绝经相关症状的调查中国版本的绝经生活质量问卷[12]由1996年Hilditch JR等[13]设计的绝经生活质量问卷(Menopause-specific Quality of Life Questionnaire,MENQOL)改良而来，共包含4个维度、27个条目，即：血管舒缩症状维度(即潮热出汗，共3个条目)，心理社会维度(7个条目)，躯体症状维度(14个条目)，性功能维度(3个条目)。评分标准：1分为没有症状，有症状者根据症状的严重程度划分了7个等级即0～6级，分别计为2～8分。得分越高说明生活质量越差。总量表的Cronbach'α=0.883，4个维度的Cronbach'α分别为0.726、0.823、0.832和0.864。

1.3.4血清促卵泡激素(FSH)和雌二醇(E2)检测月经规律者于月经周期第3～8天上午8～10点抽取空腹血；月经周期超过60天者，则于任意日上午8～10点抽取空腹血。全血经3 000 rpm/min 离心10 min，取血清。由专职技术人员使用Roche公司的Eelecsys 2010型全自动电化学发光仪及配套试剂，通过电化学发光法测定血清FSH和E2。两种激素测定的批内变异为1.3%～6%和0.74%～1.4%，批间变异为5.8%～6.4%和3.6%～4.6%。

1.3.5月经周期长度的测量采用1990年Higham等[14]设计的月经日记卡，其内容包括月经来潮日期、月经停止日期、每日经量等。根据月经日记中邻近两次月经起始日的差值计算月经周期长度。

1.3.6生殖衰老阶段的划分参照STRAW+10分期系统[1]中月经周期长度变化的标准，进行生殖衰老阶段的划分。生育期：从月经周期规律至月经周期特征的轻微改变(尤其是周期开始缩短)之间的一段时间；绝经过渡早期(EMT)：相邻两个月经周期长度之差≥7 d，且在随后10个周期之内再次出现；绝经过渡晚期(LMT)：停经时间60天及以上，但小于12个月；绝经过渡期(MT)：EMT+LMT；绝经后早期(EPM)：距离末次月经≤5年。基线分期的划分根据入组前6个月及入组后4个月的月经日记，每次随访时的分期划分根据邻近两次随访之间的月经日记。

2　结果

2.1基线特征和随诊情况基线共纳入无抑郁症状女性228名，平均年龄(44.9±4.7)岁，每次随访人数分别为214人(93.9%)、199人(87.3%)、194(85.1%)人和175人(76.8%)，至末次随访，43人持续位于生育期，36人由生育期过渡到MT，62人持续位于MT，34人由MT过渡到EPM。4次均参加者152人(66.7%)，与入组对象在基线人口学特征、激素水平、抑郁和更年期症状得分以及STRAW+10分期等方面差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。至末次随访，因工作忙、没有时间参加当年体检或因激素治疗、手术绝经等累计被排除者共15人，38人(16.7%)失访。

2.2抑郁症状的随访发生情况及其与STRAW+10分期的关系每次随访新发生抑郁症状人数分别为14人、4人、19人和14人(前一次随访已经发生抑郁者，不列入之后的统计范畴，即每位抑郁症状者只被统计1次)，共51人，累积发生率为22.4%(51/228)。年龄37～58岁，平均年龄(48.4±4.5)岁。

抑郁症状发生时对应的STRAW+10 分期分别为：生育期10人(10/51，19.6%)；EMT 20人(20/51，39.2%)，其中17人位于EMT的持续阶段，持续时间为至少(2.1±1.0)年；LMT 12人(12/51，23.5%)，全部为LMT的持续阶段，持续时间至少(1.9±1.1)年；EPM 9人(9/51，17.6%)，距离末次月经(1.9±1.2)年，其中5人是在过去一年内刚转变为EPM。

表1　基线入组者与4次随访均参加者基线指标的比较

注：a为t检验，b为Man-Whitney U检验(Z)；c为χ2检验

2.3激素水平、绝经相关症状前后变化对抑郁症状的影响对出现抑郁症状的51人进行分析，将抑郁症状发生前后相关指标的变化逐一作为自变量，单因素条件logistic 回归分析显示:研究对象自身血清FSH水平的升高(OR=1.04，P=0.030)、血管舒缩症状(OR=2.55，P=0.016)和躯体症状(OR=4.86，P=0.003)得分的增加等均对抑郁症状的发生有显著影响。将上述3个指标同时纳入多因素条件logistic回归模型，结果显示：排除彼此干扰后，当抑郁症状发生时，研究对象自身血清FSH水平升高(6.8±19.2 IU/L，28.1%)的风险是之前的1.10倍(P=0.008)、血管舒缩症状得分增加(0.5±1.2分,31.2%)和躯体症状得分增加(0.4±0.8分，20.7%)的风险分别是之前的3.54倍(P=0.033)和5.89倍(P=0.032)。但未发现抑郁症状的发生与血清E2水平的变化(P=0.988)和性问题症状得分的增加(P=0.140)有显著相关性。详见表2。

表2　激素水平与绝经相关症状的变化对抑郁症状发生的影响(条件logistic 回归)

3　讨论

3.1随访队列的代表性本研究基线纳入无抑郁症状女性228人，随访4年共计38人失访，失访率16.7%，由此判断随访质量相对较高。尽管4次随访每次均参加者仅有152人，占66.7%，但其在基线人口学特征、激素水平、抑郁和更年期症状得分以及STRAW+10分期等方面均与基线入组的228名研究对象差异无统计学意义(P>0.05)，由此提示本研究的随访队列对基线入组人群具备了较好的代表性。

3.2抑郁症状的随访累积发生率本研究显示，对于平均年龄45岁的北京西城区健康女性其4年随访抑郁症状的累积发生率为22.4%，低于美国宾夕法尼亚卵巢衰退研究(POAS)中Freeman等[3]对白人女性4年随访的抑郁症状累积发生率42.9%[3]。分析这种差异的原因，一方面可能与研究人种的不同有关，如全美妇女健康研究(SWAN)显示中国女性围绝经期抑郁的风险是白人的一半[15]；另一方面也可能与选用的抑郁筛查工具不同有关，如本研究选用的是HADS-D，与POAS和SWAN研究采用的流调中心抑郁量表(CEDS)相比，前者不包含易与绝经相关躯体症状相混淆的条目，因此对于筛查围绝经期抑郁更具特异性[5]，导致发生率偏低。

3.3抑郁症状与生殖衰老各阶段的关系本研究结果显示发生抑郁症状的女性其在MT(32人)所占的比例要高于生育期(10人)，尤其是在MT的持续阶段(29人，持续至少1.9年)。该结果支持MWHS中Avis等[9]对2 356名女性5年随访的结果，即与绝经前相比，较长的MT持续阶段(至少27个月)能使抑郁的风险增加2.05倍，且该持续阶段抑郁症状的发生率高于由绝经前向绝经过渡期的转变阶段(7% vs 4%)。但关于EMP阶段抑郁症状的发生情况，本研究显示较MT有降低趋势(32人vs 9人)，不同于Bromberger等[5]在SWAN研究中对3 302名女性8年随访的研究结果，即自EMT到EPM抑郁的风险依次递增(OR=1.31～1.79)。另外Freeman等[16]通过一项14年的随访研究发现，末次月经的出现对抑郁症状风险的变化至关重要，即对于无抑郁症状史的女性，当其停经2年及以上时抑郁症状的风险降低，而本研究也显示，对于绝经后早期女性其抑郁症状主要发生在停经1.9年左右的时间，因此关于EPM各阶段抑郁症状风险的具体变化情况有待对该阶段进行更细致的划分后继续探讨。

3.4抑郁症状与其它绝经相关症状的关系基于文化、种族、宗教以及社会经济背景的不同，生殖衰老过程中困扰女性的更年期症状在不同地区存在差异。如对于西方女性，血管舒缩症状(潮热、出汗)最为普及和严重，因此也多被纳入影响抑郁的因素。如Freeman等[3]通过对白人女性为期8年的随访发现，排除了激素、BMI、吸烟、绝经状态以及经前期综合征等影响后，血管舒缩症状的出现能使抑郁的风险增加1.16倍。而对于亚洲女性，躯体症状(头疼、腰腿疼、疲乏、睡眠问题)则更为常见[7]，本研究纵向分析结果显示：生殖衰老过程中血管舒缩症状(OR=3.54)和躯体症状(OR=5.89)均是影响抑郁发生的重要因素，但后者更为严重。遗憾之处是本研究并未发现性问题症状(性欲改变、性交干涩)对抑郁的影响，不同于台湾卢欣怡等[17]研究结果，即包括血管舒缩症状、躯体症状以及性问题症状在内的更年期症状均是影响围绝经期女性抑郁的因素(OR=1.16)。分析原因，可能与大陆女性因受传统观念影响多不善于表达性问题或不认为人到中年还应该关注性问题等有关。

3.5抑郁症状与血清FSH和E2水平变化的关系关于生殖衰老过程中抑郁症状与激素的关系，越来越多的证据支持该阶段激素水平的变化是抑郁的内分泌触发器，而并非激素水平本身的高低[18]。如POAS研究对平均42岁、无抑郁病史的白人女性随访8年发现：抑郁的发生与FSH水平升高有关，但与FSH和E2本身数值大小无关[3]。该结果与本研究对中国女性随访4年的结果一致，由此推测以血清FSH水平升高为标志的脑垂体-卵巢轴功能的改变可能是生殖衰老过程中抑郁症状的重要危险因素。另外，本研究与POAS研究另一相同之处是二者均未发现抑郁症状与该阶段E2水平的变化有关，但在墨尔本中年妇女健康计划(MWMHP)中却发现对于平均年龄60岁的绝经后女性为期2年的E2水平下降使抑郁症状的风险增加了3.41倍[19]，分析原因可能与前两项研究的随访人群均较年轻，且随访期间大多处于MT阶段有关，如POAS和本研究的基线入组对象年龄均在40多岁，且随访期间未出现或较少出现绝经女性。而相关研究显示 E2水平的降低主要发生在由LMT向EPM的过渡期，即邻近绝经前后，但在MT阶段变化多缺乏规律性[20]，因此要更细致地探讨生殖衰老过程中中国女性抑郁症状与E2水平变化的关系，有待对临近绝经以及绝经后的女性随访更长时间。

综上所述，本研究认为北京女性在绝经过渡的持续阶段抑郁症状多发，其4年随访发生率低于美国白人。绝经相关躯体症状和血管舒缩症状、以FSH水平升高和月经周期长度变化为标志的垂体-卵巢轴功能改变可能是女性生殖衰老过程中抑郁的主要原因。未来研究有待在延长随访年限、对绝经后阶段进行更细致分期以及扩增相关影响因素后进一步探讨生殖衰老过程中女性抑郁症状的发生情况及相关因素。

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A 4-year follow-up study of depressive symptoms incidence and influencing factors during the process of reproductive aging

FAN Yanyan1LIN Shouqing2HE Zhong3JIN Ningning4WANG Yanhong5SUN Ning6

1 Department of Foundamental Nursing,School of Nursing, Binzhou Medical University,Yantai 264003, P.R.China;2 Department of Obstetrics and Gynecology, Peking Union Medical College Hospital;3 School of Continuing Education,Peking Union Medical College;4 Department of Clinical Nursing,School of Nursing, Beijing University of Chinese Medicine;5 Department of Gynecology and Obstetrics Nursing, School of Nursing, Xiamen Medical University;6 Department of Humanistic Nursing, School of Nursing, Harbin Medical University

ObjectiveTo prospectively observe the 4 years' calculative incidence of depressive symptoms during the reproductive aging process in Chinese women, and to explore predictive effects of changes of menstrual cycles, serum hormones, and menopausal symptoms on depressive symptoms.MethodsTwo hundred and twenty-eight healthy women,aged 30 to 54 years,with no depression, and meeting with requirements of Stages of Reproductive Aging Workshop+10(STRAW+10) criteria were recruited in Xicheng district of Beijing by using the way of convenience sampling and were followed up for 4 years. The investigation of basic demographic characteristics,depression symptoms and other menopausal symptoms,the fasting blood draw for serum FSH and E2 level assay and the monthly menstruation recording were conducted at each follow up. Instruments included the Hospital Anxiety and Depression Scale(HADS), the Menopause-specific Quality of Life Questionnaire(MENQOL) and the menstrual diary.ResultsA total of 51 women were observed depressive symptoms during the 4 years' follow-up, with accumulative incidence of 22.4%.The higher incidence of depressive symptoms occurred in menopausal transition continue stage.Conditional logistic regression model analysis showed that within-woman increased levels of serum FSH(OR=1.10,P=0.008) and increased scores of vasomotor symptoms(OR=3.54,P=0.033) and somatic symptoms(OR=5.89,P=0.032) were significantly associated with new onset of depression. But no significantly statistical effects of the changed levels of serum E2 and increased scores of sexual symptoms on depressive symptoms were found(P>0.05).ConclusionMenopausal transition is also the vulnerable stage of depressive symptoms in Chinese women.Combined effects of menopausal symptoms and functional changes of pituitary ovarian axis which are demonstrated by increased levels of serum FSH and changes of menstrual cycles, might be main reasons which lead to depressive symptoms.

reproductive aging,depressive symptom,follicle stimulating hormone,estradiol,menopausal symptom

林守清，E-mail:shouqing_lin2003@163.com

R711.75

A

1001-9510(2016)04-0261-05

2016-04-22)