新型5-取代吲哚-3-甲酰胺化合物的合成

焦林如, 王新颖, 刘益州, 康从民

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛　266042)



·快递论文·

新型5-取代吲哚-3-甲酰胺化合物的合成

焦林如, 王新颖, 刘益州, 康从民*

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛266042)

以5-取代吲哚为原料，经维尔斯迈尔-哈克反应制得5-取代吲哚-3-甲醛(2a～2e); 2a～2e在DMF催化下，与盐酸羟胺反应制得5-取代吲哚-3-甲腈(3a～3e); 3a～3e在H2O2和NaOH溶液中水解合成了5-取代吲哚-3-甲酰胺(4a～4e, 4b～4e为新化合物)，产率62.0%～75.0%，其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

5-取代吲哚; 5-取代吲哚-3-甲酰胺; 中间体合成

吲哚衍生物是自然界中常见的杂环化合物之一，在医药领域应用十分广泛，很多药物中均含有吲哚环结构[1]。吲哚衍生物可作为神经保护剂[2]，强效阿片受体激动剂[3]，外周神经病变和神经退行性疾病药物[4]，葡萄糖激酶激动剂[5-6]，心血管疾病药物[7]等。此外，吲哚衍生物还可用于染料和植物生长调节[8]。

吲哚-3-甲酰胺(A)是合成含吲哚环药物的重要中间体。A主要通过吲哚与氯磺酰异氰酸酯反应制得[9]。该路线存在的主要问题是：氯磺酰异氰酸酯极易水解，腐蚀性和毒性较强。

本文以5-取代吲哚(1a～1e)为原料，经维尔斯迈尔-哈克反应制得5-取代吲哚-3-甲醛(2a～2e); 2a～2e与盐酸羟胺反应制得5-取代吲哚-3-甲腈(3a～3e); 3a～3e在H2O2和NaOH溶液中水解合成了5-取代吲哚-3-甲酰胺(4a～4e, 4b～4e为新化合物,Scheme 1)，产率62.0%～75.0%，其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

XT-4型显微熔点仪；Bruker NMR 500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);XE-VO G2-XS型质谱仪。

Scheme 1

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 2a～2e的合成(以2a为例)[10-11]

搅拌下，在三口烧瓶中加入DMF 2.5 mL，冰浴冷却下(温度<10 ℃)缓慢滴加POCl31 mL(0.01 mol)，滴毕，反应10 min；缓慢滴加1a 10 mmol的DMF(2 mL)溶液(温度<15 ℃)，滴毕，于40 ℃反应至终点(TLC检测)。加入适量冰水，用30%NaOH溶液调至pH≈8，析出大量沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后用乙醇重结晶得2a。

用类似的方法合成2b～2e。

吲哚-3-甲醛(2a): 橙色晶体,产率96.1%, m.p.195～197 ℃(192～194 ℃[10]);1H NMRδ: 7.20～7.27(m, 2H, ArH), 7.50(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.09(d,J=7.65 Hz, 1H, ArH), 8.28(s, 1H, ArH), 9.93(s, 1H, CHO), 12.13(s, 1H, NH)。

5-溴-吲哚-3-甲醛(2b): 白色晶体,产率92.0%, m.p.201～203 ℃(204～207 ℃[12]);1H NMRδ: 7.40(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.50(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.21(s, 1H, ArH), 8.33(s, 1H, ArH), 9.91(s, 1H, CHO), 12.31(s, 1H, NH)。

5-硝基-吲哚-3-甲醛(2c): 黄绿色固体,产率96.4%, m.p.303～305 ℃(301～302 ℃[12]);1H NMRδ: 7.72(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.15(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 8.57(s, 1H, ArH), 8.93(s, 1H, ArH), 10.02(s, 1H, CHO), 12.70(s, 1H, NH)。

5-甲氧基-吲哚-3-甲醛(2d): 白色晶体,产率98.7%, m.p.177～179 ℃(182～183 ℃[13]);1H NMRδ: 3.79(s, 3H, OCH3), 6.88(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.40(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.58(s, 1H, ArH), 8.22(s, 1H, ArH), 9.90(s, 1H, CHO), 12.02(s, 1H, NH)。

5-氨基-吲哚-3-甲醛(2e): 棕色固体,产率93.6%, m.p.249～251 ℃;1H NMRδ: 4.78(s, 2H, NH2), 6.91(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.41(s, 1H, ArH), 7.83(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 8.33(s, 1H, ArH), 9.92(s, 1H, CHO), 11.96(s, 1H, NH)。

(2) 3a～3e的合成(以3a为例)

搅拌下，在三口烧瓶中加入2a 30 mmol，盐酸羟胺36 mmol和DMF 13 mL，于110 ℃反应至终点(TLC检测)。冷却至室温，加入适量冰水，析出大量沉淀，抽滤，滤饼干燥得3a。

用类似的方法合成3b～3e。

吲哚-3-甲腈(3a)： 紫红色晶体,产率93.0%, m.p.176～178 ℃(177～178 ℃[14]);1H NMRδ: 7.22～7.30(m, 2H, ArH), 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.63(d，J=7.5 Hz, 1H, ArH), 8.25(s, 1H, ArH), 12.19(s, 1H, NH)。

5-溴-吲哚-3-甲腈(3b): 淡紫色固体,产率90.1%, m.p.206～208 ℃;1H NMRδ: 7.42(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.52(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.80(s, 1H, ArH), 8.31(s, 1H, ArH), 12.40(s, 1H, NH)。

由于该步反应所得产物单一，原料反应完全，故仅对有代表性的两个化合物进行了结构确认，其余化合物直接投入下一步反应。

(3) 4a～4e的合成(以4a为例)[15]

在三口烧瓶中加入3a 4 mmol和乙醇3 mL，搅拌使其溶解；加入50%NaOH溶液2 mL和30%H2O228 mmol，于室温反应至终点(TLC检测)。抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后用乙醇重结晶得4a。

用类似的方法合成4b～4e。

吲哚-3-甲酰胺(4a): 白色固体,产率75.0%, m.p.195～197 ℃(197～199 ℃[11]);1H NMRδ: 6.84(s, 1H, NH), 7.13～7.21(m, 2H, ArH), 7.47(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 8.08(s, 1H, NH), 8.20(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 11.60(s, 1H, NH);13C NMRδ: 110.09, 112.03, 118.91, 121.62, 122.21, 128.45, 131.69, 138.55, 166.87; EI-MSm/z: 160.2。

5-溴-吲哚-3-甲酰胺(4b): 白色固体,产率66.5%, m.p.238～240 ℃;1H NMRδ: 6.88(s, 1H, NH), 7.26(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.40(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.49(s, 1H, NH), 8.07(s, 1H, ArH), 8.30(s, 1H, ArH), 11.72(s, 1H, NH);13C NMRδ: 112.21, 113.37, 113.70, 121.55, 125.08, 129.11, 131.70, 135.95, 166.83; EI-MSm/z: 239.1。

5-硝基-吲哚-3-甲酰胺(4c): 绿色固体,产率62.5%, m.p.299～300 ℃;1H NMRδ: 7.07(s, 1H, NH), 7.62(d,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.67(s, 1H, NH), 8.03(d,J=9.5 Hz, 1H, ArH), 8.27(s, 1H, ArH), 9.08(s, 1H, ArH);13C NMRδ: 112.19, 112.85, 114.16, 126.77, 127.20, 130.91, 132.65, 144.23, 166.96; EI-MSm/z: 205.2。

5-甲氧基-吲哚-3-甲酰胺(4d): 淡黄色固体,产率62.0%, m.p.228～230 ℃;1H NMRδ: 3.75(s, 3H, OCH3), 6.75(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.78(s, 1H, NH), 7.29(d,J=8.8 Hz, 1H, NH), 7.37(s, 1H, NH), 7.64(s, 1H, ArH), 7.97(s, 1H, ArH), 11.41(s, 1H, ArH);13C NMRδ: 55.69, 103.02, 110.61, 112.52, 112.95, 127.42, 129.31, 131.70, 154.81, 167.21; EI-MSm/z: 190.2。

5-氨基-吲哚-3-甲酰胺(4e): 黄色固体, 产率64.2%, m.p.217～219 ℃;1H NMRδ: 4.64(s, 2H, NH2), 7.01(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.53(s, 1H, ArH), 7.87(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.25(s, 1H, ArH), 8.44(s, 2H, NH2), 12.08(s, 1H, NH);13C NMRδ: 103.38, 107.29, 112.57, 113.06, 127.14, 128.33, 131.07, 145.26, 167.71; EI-MSm/z: 175.2。

2　结果与讨论

2.1合成

(1) 3的合成

合成3的传统方法是以甲酸为溶剂，吲哚-3-甲醛在甲酸钠作用下脱水生成[16-17]。该方法所需温度较高，原料反应不完全，产物复杂，纯化困难。实验中用DMF催化2与盐酸羟胺的反应合成3，操作简单，产物单一，产率较高(93.0%)。

为进一步优化3的合成条件，以3a的合成为例，研究了投料比r[n(2) ∶n(NH4OH·HCl)]和反应温度对3a产率的影响。

2a 30 mmol,其余反应条件同1.2(2)，考察r对3a产率的影响，结果见表1。

表1　r对3a产率的影响*

*2a 30 mmol,其余反应条件同1.2(2)。

由表1可见，随着盐酸羟胺用量逐渐增大，3a产率逐渐升高，当r=1.0 ∶1.2时，产率最高(93.0%)。因此,最佳r=1.0 ∶1.2。

2a 30 mmol,r=1.0 ∶1.2,其余反应条件同1.2(2)，考察反应温度对3a产率的影响，结果见表2。

表2　反应温度对3a产率的影响*

*2a 30 mmol,r=1.0 ∶1.2,其余反应条件同表1。

由表2可见，温度升高，3a产率提高，当反应温度超过110 ℃，产率反而降低。因此，最佳反应温度为110 ℃。

综上可见，合成3a的最优条件为：2a 30 mmol,r=1.0 ∶1.2,于110 ℃反应至终点，3a产率93.0%。

(2) 4的合成

为优化4的合成条件，以4a的合成为例，3a 4 mmol,其余反应条件同1.2(3)，研究了NaOH溶液浓度和物料比η[n(3a) ∶n(H2O2)]对4a产率的影响，结果见表3和表4。

由表3可见，NaOH溶液浓度增大，4a产率提高，当NaOH溶液浓度为50%时，产率最高(75.0%)。因此，最佳NaOH溶液浓度为50%。

表3　NaOH溶液浓度对4a产率的影响*

*3a 4 mmol,其余反应条件同1.2(3)。

3a 4 mmol, 50%NaOH溶液2 mL，其余反应条件同1.2(3)，考察η对4a产率的影响，结果见表4。

表4　η对4a产率的影响*

*3a 4 mmol, 50%NaOH溶液2 mL，其余反应条件同1.2(3)。

由表4可见，4a产率随H2O2用量增加而提高，当η=1 ∶7时，产率最高(75.0%)。因此，最佳η=1 ∶7。

[1]Takayama H, Tsutsumi S, Kitajima M,etal. Gluco-indole alkaloids from nauclea cadamba in Thailand and transformation of 3.α-Dihydrocadambine into the indolopyridine alkaloid,16-carbomethoxynaufoline[J].Chemical and Pharmaceutical Bulletin,2003,51(2):232-233.

[2]Humphrey G R, Kuethe J T. Practical methodologies for the synthesis of indoles[J].Chemical Reviews,2006,106(7):2875-2911.

[3]Takayama H, Misawa K, Okada N,etal. New procedure to mask the 2,3-πbond of the indole nucleus and its application to the preparation of potent opioid receptor agonists with a corynanthe skeleton[J].Organic Letters,2006,8(25):5705-5708.

[4]Bratulescu G. A new and efficient one-pot synthesis of indoles[J].Tetrahedron Letters,2008,49(6):984-986.

[5]Yasuma T, Ujikawa O, Itoh M,etal. Indole compound:US 8 410 087[P].2013.

[6]Heinrich T, Blaukat A, Staehle W,etal. Azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors:US 8 859 581[P].2014.

[7]Bischoff H, Dittrich W E, Wuttke M,etal. Indolin phenylsulfonamide derivatives:US 10/519 125[P].2003.

[8]刘璐,朱美霞,辛春伟. 5-取代吲哚化合物的合成研究[J].天津理工大学学报,2014,30(3):54-56.

[9]Carbone A, Parrino B, Vita G D,etal. Synthesis and antiproliferative activity of thiazolyl-bis-pyrrolo [2,3-b] pyridines and indolyl-thiazolyl-pyrrolo [2,3-c] pyridines,nortopsentin analogues[J].Marine Drugs,2015,13(1):460-492.

[10]葛裕华,吴亚明,薛忠俊. 取代吲哚-3-甲醛类化合物的合成[J].有机化学,2006,26(4):563-567.

[11]Guo X, Yang Q, Xu J,etal. Design and bio-evaluation of indole derivatives as potent Kv1.5 inhibitors[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2013,21(21):6466-6476.

[12]Dubey P K, Babu B, Narayana M V. Synthesis ofN-alkyl/aralkyl derivatives of indole-3-aldehydes using TEBAC as phase transfer catalyst[J].Indian Journal of Heterocyclic Chemistry,2006,15(3):205-208.

[13]Coowar D, Bouissac J, Hanbali M,etal. Effects of indole fatty alcohols on the differentiation of neural stem cell derived neurospheres[J].Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(25):6270-6282.

[14]Lee K Y, Lee H S, Kim J N. Synthesis of indoles and benzisoxazolines from Baylis-Hillman adducts of 2-nitrobenzaldehydes[J].Bulletin-korean Chemical Society,2007,28(2):333.

[15]Ferro S, De Grazia S, De Luca L,etal. Structural modification of diketo acid portion in 1H-benzylindole derivatives HIV-1 integrase inhibitors[J].Heterocycles,2009,78(4):947-959.

[16]Kumar D, Narayanam M K, Chang K H,etal. Synthesis of novel indolyl-1,2,4-triazoles as potent and selective anticancer agents[J].Chemical Biology & Drug Design,2011,77(3):182-188.

[17]Kumar D, Kumar N M, Chang K H,etal. Synthesis andin-vitroanticancer activity of 3,5-bis (indolyl)-1,2,4-thiadiazoles[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2011,21(19):5897-5900.

Synthesis of Novel 5-Substituted-1H-indole-3-carboxamides

JIAO Lin-ru,WANG Xin-ying,LIU Yi-zhou,KANG Cong-min*

(College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China)

5-Substitued-indole-3-formaldehydes(2a～2e) were prepared by Vilsmeier-Haack reaction from 5-substituted indoles. 5-Substituted indole-3-methyl cyanides(3a～3e) were obtained by the reaction of 2a～2e with hydroxylamine hydrochloride, using DMF as catalyst. 5-Substituted indole-3-carboxamides(4a～4e, 4b～4e were novel compounds) with yield of 62.0%～75.0% were synthesized by hydrolyzation of 3a～3e in H2O2-NaOH solution. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and ESI-MS.

5-substitued indole; 5-substituted indole-3-carboxamide; intermediate synthesis

2016-01-19;

2016-06-23

国家自然科学基金资助项目(21072111, 21272131)

焦林如(1988-)，女，汉族，山东菏泽人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。

通信联系人： 康从民，博士，教授， E-mail: lvyingtao@qust.edu.cn

O625.6; O626.1

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16025