疣状瓶霉所致着色芽生菌病一例

夏　杨　于长平　王淑芬　卢宪梅　张艳芳　孙勇虎　刘　红　张福仁

疣状瓶霉所致着色芽生菌病一例

夏杨1，2于长平1王淑芬1卢宪梅1张艳芳1孙勇虎1刘红1张福仁1

患者，男，60岁。右手腕红斑结痂，缓慢扩展16年。皮肤科检查：右手腕4 cm×6 cm环形暗红斑，皮疹边界清晰，覆有渗出性痂。真菌镜检见棕黄色圆形厚壁孢子。25℃沙氏葡萄糖琼脂培养基培养形成黑绿色绒毛状菌落，镜下见具领状结构的瓶形产孢细胞和花朵样排列的小分生孢子。PAS染色见厚壁孢子。诊断：疣状瓶霉引起的皮肤着色芽生菌病。治疗：给予伊曲康唑胶囊口服及盐酸特比萘芬乳膏外用，同时45～50℃热敷后治愈。

着色芽生菌病； 疣状瓶霉

着色芽生菌病是由暗色丝孢科的一组真菌引起的皮肤及皮下组织感染，病程缓慢，初起可局限于一侧肢体的某一部位，逐渐扩展，可累及整个肢体，亦可经淋巴和血行广泛播散。本病多因外伤后孢子植入皮肤内引起，病原菌为裴氏着色霉、紧密着色霉、疣状瓶霉、卡氏枝孢霉。

1　临床资料

患者，男，60岁，农民，山东泰安人。右手腕红斑、结痂，渐扩展16年。患者16年前无明显诱因于右手腕出现黄豆大红色斑丘疹，偶痒，曾于当地医院按湿疹、脓疱疮治疗（具体药物不详），效果不佳，皮疹渐向四周扩展，伴渗出，覆痂，遂来我院皮肤科就诊。患者否认外伤史，无其他重大疾病，家族史无特殊。

体检：生命体征正常，各系统检查未见异常。皮肤科检查：右手腕见4 cm×6 cm环形暗红斑，边界清晰，其上见多处直径约0.5 cm的破溃，覆有渗出性痂，痂上散在针帽大黑褐色瘀点，痂下见脓液渗出（图1）。

真菌学检查：取多处痂屑、渗出物进行KOH涂片镜检，见大量单个或成簇的棕色圆形厚壁多分隔的硬壳小体（图2）。取右手腕痂及脓液接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基上，置25℃培养。2周后见致病菌落形成，呈圆形的暗色绒毛状，表面隆起伴褶皱，边缘黑色呈环状，背面黑色（图3）。镜下见瓶梗，呈烧瓶或椭圆外形，分生孢子壁薄形椭圆，瓶口孢子成团聚集犹如花朵（图4），形态学符合疣状瓶霉。

组织病理学检查：表皮增厚，浸润细胞以上皮样细胞为主，真皮中见少量多核巨细胞和淋巴细胞，巨细胞内或在细胞外的脓肿中可见单个或成堆棕色圆形厚壁孢子（图5、6）。

诊断：根据患者的皮损特点、真菌学及组织病理检查结果，诊断为皮肤疣状瓶霉感染。

图1　右手腕见4 cm×6 cm环形暗红斑，皮疹边界清晰，多处见直径0.5 cm的破溃，覆有渗出性痂皮，痂上散在针帽大黑褐色瘀点

图2　组织液直接镜检：见大量散在或群集的棕黄色圆形厚壁孢子

图3　取右手腕痂皮及脓液接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基2周后形成的致病菌落，呈圆形的暗色绒毛状，表面隆起伴褶皱，边缘黑色呈环状，背面黑色

图4　镜下见瓶梗，呈烧瓶或椭圆外形，分生孢子壁薄形椭圆，瓶口孢子成团聚集犹如花朵（棉蓝染色，×400）

图5　表皮增厚，浸润细胞以上皮样细胞为主，真皮中见少量多核巨细胞和淋巴细胞（HE，×40）

图6　可见单个或成堆棕色圆形厚壁孢子（PAS，×200）

治疗：伊曲康唑胶囊200 mg，日2次，与餐同服，连续服用7日，减至每日1次。盐酸特比萘芬乳膏外用，每日两次。45℃～50℃热敷半小时每日两次。治疗6周后患者结痂和斑块缩小，疗效较好，服药期间肝功能无异常。好转后患者自行停药5个月，仅予热敷治疗，病情加重，皮损范围再次扩大，恢复口服伊曲康唑胶囊和外用盐酸特比萘芬乳膏，维持原量，3个月后电话随访患者描述皮损缩小至核桃大，服药期间肝功能无异常。目前仍在继续治疗及随访中。

2　讨论

着色芽生菌病是由暗色真菌引起的皮肤及皮下组织的慢性肉芽肿性疾病。Rudolph于1914年首先报告了发生在巴西的病例，1915年Medlar和Lane描述了北美首例病例及其致病菌疣状瓶霉［1］，着色芽生菌病的突出特征是组织中形成暗色、厚壁、分隔的细胞，称为硬壳小体。本病的病程较长，多于80%的患者从事农业劳动，致病真菌常通过皮肤的微小外伤侵入，如接触自然界的土壤、朽木、腐败植物等，很少由于被昆虫或水蛭叮咬所致，故损害好发于四肢远端的暴露部位［2，3］。本例患者否认外伤史，但考虑其职业为农民且病程较长，不排除外伤植入。着色芽生菌病的患者主要为30～60岁的男性，妇女或小于15岁的儿童罕见，可能与从事较多的农活有关，大多患者仅有瘙痒［4］。尽管暗色丝孢霉菌病和着色芽生菌病都可由疣状瓶霉菌引起，但患暗色丝孢霉病的多数患者有潜在的免疫缺陷，而着色芽生菌病患者多身体健康［5，6］。疣状瓶霉菌所致的皮肤着色芽生菌病的标本直接涂片可见大量散在或群集的棕色黄色圆形厚壁孢子，该菌特征性的镜下结构为瓶型分生孢子梗和花瓶型分生孢子梗生于菌丝的侧面或顶端，瓶颈部深棕色非常明显，瓶口呈明显喇叭状，分生堆集于瓶口呈花朵［7］。本例患者的标本直接涂片及真菌培养后的镜下结构均符合以上特点，即可确诊。

查阅近30年国内外158篇文献报道的225例着色芽生菌病患者中，90%以上的患者为男性，90%患者无系统性疾病。绝大多数患者无诱因起病，少数患者因小创伤，仅2例患者因昆虫叮咬，其中的11例患者发展成鳞癌。225例患者中35%因感染裴氏着色真菌而起病，这些患者大多来自中国的南方，以及日本、印度和巴西。20%的患者因感染卡氏枝孢霉菌而起病，多数来自中国的北方。在我国，1985年吴绍熙等首报疣状瓶霉所致的皮肤着色真菌病3例，其后至2004年，山东、北京、广东各报告1例。自2005年至今，国内外共报道5例患者因疣状瓶霉菌感染（表1）。

由此可见，疣状瓶霉菌引起的着色芽生菌病较为少见。225例患者的治疗均应用伊曲康唑，大多数联合应用特比萘芬，部分患者给予热敷的辅助疗法。凡经过系统规范治疗的患者都得到了较好的疗效。本例患者因疣状瓶霉菌感染引起着色芽生菌病，其治疗伊曲康唑联合特比萘芬乳膏外用，并给予热敷，效果明显。实验室研究证明，伊曲康唑与特比萘芬在抵抗暗色霉菌时可相互增强抗菌活性，局部热疗能够促进血管扩张及抗菌药物在组织中的扩散，对辅助治疗着色芽生菌病有非常大的价值［8］。1963年Remetro和Borrelli最早提出局部高热疗法治疗着色真菌病［9］。

表1　近年文献报道

此外，伊曲康唑的冲击疗法（每月1周，200 mg口服每日2次）被证实与每日服用伊曲康唑有同样的疗效［10］。文献中提到联合用抗菌药物或药物疗法与物理疗法联合使用比单一用药对本病的治疗更有效，临床上证实5-氟胞嘧啶和两性霉素B或者伊曲康唑的联合使用对治疗该病有较好的疗效［11，12］。大部分文献中报道伊曲康唑对治疗着色芽生菌病比较有效［13-16］，但也有报道效果不佳的病例，可能与血清中伊曲康唑药物浓度水平不足有关［11］。对于大多数严重的真菌病两性霉素B仍然是标准的治疗方法［17］，两性霉素B含脂复合制剂的疗效并不优于两性霉素B去氧胆酸盐，但是静脉注射两性霉素B去氧胆酸盐可能会引起肾毒性、钠钾缺失等不良反应［11］，因此两性霉素B含脂复合制剂可以适用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸盐引起的肾毒性或出现与静脉用药相关的严重毒性反应，或两性霉素B去氧胆酸盐治疗无效的患者。着色芽生菌病最常见的并发症是细菌继发性感染，也可并发恶性肿瘤［18］。对于本病的抗真菌药至少用6～12个月，且常与物理疗法联合治疗，如外科手术、冷冻疗法和热疗法等，目前本病的治愈率在15%～80%［19］。疗效与发病诱因、临床特点及病变的严重程度有关［20］。一般较小或比较局限的病灶可以通过手术或冷冻联合伊曲康唑治疗［4］。Juliana Pereira Lyon报道，光动力抗真菌治疗对治疗着色芽生菌病有一定疗效，它能够减轻患者的疼痛、控制病灶的扩大及瘢痕的形成［20］。

有报道碘化钾对本病的疗效不明显，口服维生素D 4～6个月可显著改善病情［4］。泊沙康唑适用于严重的真菌病且抗菌谱较广，其与特比萘芬及5-氟胞嘧啶的联合使用可能会成为治疗难治着色芽生菌病的最有潜力的选择［22］。有文献报道采用伊曲康唑联合全厚皮片移植术成功治愈1例着色芽生菌病［23］。此外，在治疗着色芽生菌病的过程中，新溃疡的出现会有潜在的癌变危险，一定要及时进行组织病理学的检查［24］。

着色芽生菌病治疗效果取决于致病菌种、皮损范围和种类（是否伴有纤维化和水肿）以及治疗方法。临床治愈定义为皮损完全缓解，但往往留下硬化性瘢痕；真菌学治愈定义为镜检和培养为阴性［25］。临床上通过详细病史、组织病理及真菌培养可与疣状皮肤结核、梅毒及芽生菌病相鉴别。由于本病治疗疗程长、治愈率低且易复发，致使患者依从性较差，常不能接受系统规范的治疗而致病程迁延，病情加重，故临床上在治疗的同时，应加强对本病的宣教，增加患者对本病的了解，以期提高治疗效果。

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（收稿：2015-06-14 修回：2015-08-13）

Chromoblastomycosis caused by Phialophora verrucosa：a case report

XIA Yang，YU Changping，WANG Shufen，LU Xianmei，ZHANG Yanfang，SUN Yonghu，LIU Hong，ZHANG Furen.
1.Shandong Provincial Institute of Dermatology and Venereology，Jinan 250022，China；2.School of Medicine and Life Sciences，University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，China Corresponding author：ZHANG Furen，E-mail：zhangfuren@hotmail.com

A 60-years-old male patient presented with a 16-year history of progressively enlarging erythema and crusting on the right wrist.Physical examination revealed an annular erythema with clear boundary，exudative scab.The lesion was 4 cm×6 cm in size.Many light brown akinetes were seen under microscopy. Olivaceous-black woolly bacterial colonies grew at 25℃ on Sabouraud's dextrose agar medium.Flask-shaped conidiogenous cells with collar structure and ellipsoidal conidia arranged in flower-like shape were seen under microscopically after cultured.PAS staining showed numerous akinetes.The diagnosis of chromoblastomycosis caused by Phialophora verrucosa was made.The patient was treated with oral itraconazole capsules，topical terbinafine hydrochloride cream and 45℃～50℃ hot compress.The lesion healed gradually.

chromoblastomycosis；Phialophora verrucosa

1山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

2济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南，250062

张福仁，E-mail：zhangfuren@hotmail.com