银屑病患者外周血 TL1A及其受体DcR3的表达

缪泽群　宋继权　张丽芳　郑楷平　宋　韬　盛晚香

银屑病患者外周血 TL1A及其受体DcR3的表达

缪泽群宋继权张丽芳郑楷平宋韬盛晚香

目的： 检测肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）及其受体DcR3在寻常型银屑病患者外周血中的表达。方法： 采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测30例寻常型银屑病患者及30名健康对照者血清中TL1A及其受体DcR3的水平。结果： 银屑病组外周血TL1A和DcR3水平分别为（478.21± 231.18）pg/mL和（638.31±310.73）pg/mL，显著高于对照组的（125.67±82.85）pg/mL和（245.16± 111.52）pg/mL（均P＜0.05）。进行期患者TL1A和DcR3水平分别为（584.91±298.52）pg/mL和（860.41±402.78）pg/mL，显著高于静止期患者的（261.73±120.84）pg/mL和（467.34±225.16）pg/mL（均P＜0.05）；银屑病患者组外周血TL1A与DcR3水平呈正相关。结论： 银屑病患者外周血清TL1A及其受体DcR3水平显著升高，TL1A可能通过与其受体DcR3结合参与银屑病的发生与发展。

银屑病； 肿瘤坏死因子样配体1A； 诱骗受体3

肿瘤坏死因子样配体1A（TNF-like ligand 1 aberrance，TL1A），属于肿瘤坏死因子超家族成员 15 （tumornecrosisfactorsuperfamilymember15，TNFSF15）。TL1A通过与其受体结合影响机体免疫调节。近年研究发现，TL1A与其受体在肿瘤［1］、自身免疫性疾病［2］、炎性肠病［3］以及动脉粥样硬化［4］等的发生发展中起到重要作用，诱导炎症的发生发展过程，TL1A及其受体也可能在银屑病发病机制中发挥作用，导致银屑病患者表皮炎性细胞浸润、角质细胞角化异常及真皮血管异常增生。TL1A主要由内皮细胞及淋巴细胞产生，TL1A除了以膜结合形式存在以外，同时也存在可溶性形式。TL1A拥有两个受体，分别为DR3和DcR3，通过与其特定的受体相结合在炎症中发挥不同的作用。TL1A与DR3结合促进炎症的发生发展、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤生长，还具有独特的Th1及Th17极化特性，在Th1及Th17介导的免疫反应发生发展中发挥重要的作用［5，6］。本文选择30例寻常型银屑病患者为研究对象，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中TL1A及其受体DcR3的水平，研究TL1A及其受体DcR3在银屑病中表达的相关性。

1　资料和方法

1.1研究对象 观察组所有标本均来自本院2014 年1月至2014年12月门诊及住院患者，经临床及病理诊断为寻常型银屑病的患者30例，其中进展期17例，静止期13例；男18例，女12例，年龄18～82岁，平均（39.65±11.53）岁。纳入标准：①PASI评分诊断为中、重度寻常型银屑病；②3个月内无光疗或光化学治疗史；③2周内无糖皮质激素治疗史；④6周内无维A酸类药物、免疫调节剂及中药等系统性抗银屑病治疗史；⑤经伦理委员会批准，患者知情同意并签署书面文件。排除标准：①合并有着色性干皮病、皮肌炎、系统性红斑狼疮等其他免疫功能疾病；②妊娠期及哺乳期；③无严重肝肾功能损害、无糖尿病及心脏病。选取同期健康志愿者30例为对照组，其中男16例，女14例，年龄19～80岁，平均（38.71±10.86）岁。两组间年龄和性别差异无统计学意义（P＞0.05）。

2　结果

2.1银屑病患者组外周血TL1A、DcR3水平比较

银屑病患者组外周血TL1A、DcR3水平显著高于正常对照组（t=7.86，6.52，均P＜0.05）；进行期患者组外周血 TL1A、DcR3水平显著高于静止期（t=3.67，3.15，均P＜0.05），详见表1。

表1　银屑病患者组外周血TL1A、DcR3水平与正常对照组比较 （¯x±s，pg/mL）

2.2TL1A与DcR3间相关性分析 银屑病患者组外周血TL1A与DcR3水平呈正相关趋势（r=0.347，P＜0.05）。

2.3银屑病患者外周血TL1A、DcR3与PASI相关性分析 银屑病患者组外周血TL1A水平与PASI无相关性（r=0.285，P＞0.05）；银屑病患者组外周血DcR3水平与PASI呈正相关（r=0.372，P＜0.05）。

3　讨论

TL1A与DcR3结合抑制细胞凋亡及自身免疫反应，介导慢性炎症及血管增生［7］，促进Th2细胞功能等。DcR3是新发现的可溶性肿瘤坏死因子受体（TNFRSF6B），目前已知 DcR3的配体主要有 FasL （TNFSF6）、LIGHT（TNFSF14）、TL1A（TNFSF15），DcR3与这3种配体的亲和力依次为：TL1A＞FasL＞LIGHT［8］。DcR3竞争性结合TL1A，而DcR3本身缺少跨膜结构域，两者结合拮抗了TL1A-DR3介导的细胞凋亡信号，促炎介质的分泌，诱骗阻碍机体免疫系统的监视和清除。但DcR3并没完全像其他TNFR超家族成员一样触发“反转信号”调节细胞功能，DcR3阻断DR3后继续协同TL1A参与炎症的发生发展［9］。此外，DcR3降低IL-2反应的生物活性，上调基质金属蛋白酶-2mRNA的表达及活性，促进新生血管形成［10］。近来有报道显示，血清或组织中DcR3水平可作为多种肿瘤及自身免疫性疾病的生物学标志物［11］。

我们的研究结果显示，银屑病患者外周血TL1A、DcR3水平显著高于正常对照组，且进行期患者TL1A、DcR3水平显著高于静止期（P＜0.05），提示二者可能参与银屑病的发生发展；银屑病患者组外周血TL1A与DcR3水平呈正相关趋势（P＜0.05），提示二者在银屑病的发病机制中有一定的协同作用，TL1A可能作为银屑病发病的启动因子与DcR3结合介导炎症反应，促使炎性细胞浸润、表皮角质细胞角化异常及真皮血管异常增生。TL1A/DcR3在银屑病发病机制中的作用还有待进一步研究，为新一代以受体为主的生物靶向治疗的应用开发奠定理论基础。

［1］Mattei PL，Corey KC，Kimball AB.Psoriasis Area Severity Index and the Dermatology Life Quality Index：the correlation between disease severity and psychological burden in patients treated with biological therapies［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2014，28（3）：333-337.

［2］Pitti RM，Marsters SA，Lawrence DA，et al.Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer［J］.Nature，1998，396（6712）：699-703.

［3］Lin WW，Hsieh SL.Decoy receptor 3：a pleiotropic immunomodulator and biomarker for inflammatory diseases，autoimmune diseases and cancer［J］.Biochem Pharmacol，2011，87 （7）：838-847.

［4］Bamias G，Kaltsa G，Siakavellas SI，et al.Differential expression of the TL1A/DcR3 system of TNF/TNFR-like proteins in large vs.small intestinal Crohn's disease［J］.Dig Liver Dis，2012，44（1）：30-36.

［5］Meylan F，Richard AC，Siegel RM.TL1A and DR3，a TNF family lingand receptor pair that promotes lymphocyte costim-ulation，mucosal hyperplasia and autoimmune inflammation ［J］.Immunol Rev，2011，244（1）：188-196.

［6］Di Cesare A，Di Meglio P，Nestle FO.The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis［J］.J Invest Dermatol，2009，129（6）：1339-1350.

［7］Wu NL，Huang DY，Hsieh SL，et al.EGFR-driven upregulation of decoy receptor 3 in keratinocytes contributes to the pathogenesis of psoriasis［J］.Biochim Biophys Acta，2013，1832（10）：1538-1548.

［8］Hsu TL，Wu YY，Chang YC，et al.Attenuation of Th1 response in decoy receptor 3 transgenic mice［J］.J Immunol，2005，175（8）：5135-5145.

［9］Ge Z，Sanders AJ，Ye L，et al.Aberrant expression and function of death receptor-3 and death decoy receptor-3 in human cancer［J］.Exp Ther Med，2011，2（2）：167-172.

［10］Yang CR，Hsieh SL，Teng CM，et al.Soluble decoy receptor 3 induces angiogenesis by neutralization of TL1A，a cytokine belonging to tumor necrosis factor super-family and exhibiting angiostatic action［J］.Cancer Res，2004，64（3）：1122-1129.

［11］Lin WW，Hisieh SL.Decoy receptor 3：a pleiotropic immunomodulator and biomarker for inflammatory diseases，autoimmune diseases and cancer［J］.Biochem Pharmacol，2011，81（7）：838-847.

（收稿：2015-06-01 修回：2015-06-15）

The level of TL1A and its receptor DcR3 in the peripheral blood of patients with psoriasis vulgaris

MIAO Zequn，SONG Jiquan，ZHANG Lifang，ZHENG Kaiping，SONG Tao，SHENG Wanxiang.
Department of Dermatology，Zhongnan Hospital，Wuhan University，Wuhan 430071，China

Objective：To detect the level of TL1A and its receptor DcR3 in the peripheral blood of patients with psoriasis vulgaris.Methods：The level of serum L1A and its receptor DcR3 was detected by enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）in 30 patients with psoriasis vulgaris and 30 healthy controls.Results：The level of serum TL1A and its receptor DcR3 in the patients was（478.21±231.18）pg/mL and （638.31±310.73）pg/mL，which were higher than those in healthy controls（125.67±82.85 pg/mL and 45.16 ±111.52 pg/mL）（P＜0.05）and those in the patients of progressive stage were（584.91±298.52）pg/mL and （860.41±402.78）pg/mL，which were higher than those in the patients of stable stage（261.73±120.84 pg/ mL and 67.34±225.16 pg/mL）（P＜0.05）.The level of TL1A in the patients with psoriasis vulgaris was positively correlated with DcR3（P＜0.05）.Conclusion：The level of TL1A and its receptor DcR3 in the peripheral blood of patients with psoriasis vulgaris was significantly increased and TL1A may play important roles in the progress of psoriasis vulgaris by combining with its receptor DcR3.

psoriasis；TNF-like ligand 1 aberrance；decoy receptor 3

湖北省自然科学基金项目（编号：2014CFB360）

武汉大学中南医院皮肤科，湖北武汉，430071

1.2实验方法 采用双抗体夹心ELISA法检测血清中TL1A及其受体DcR3的水平。受检者清晨空腹静脉采血2 mL，3000 r/min离心分离血清，快速冻存于-20℃冰箱。Human TL1A ELISA Kit（美国 R&D公司），Human DcR3 ELISA Kit（美国R&D公司），严格按使用说明书操作。采用Bio-Rad550酶标仪（美国Bio-Rad公司）在450 nm处测A值，建立标准曲线求出样品中的含量。

1.3采用银屑病皮损面积和严重程度（psoriasis area and severity index，PASI）评分对皮损进行评价［1］。

1.4统计学方法 所有数据均用SPSS 15.0统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差（¯x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。TL1A、DcR3与PASI评分的相关性及TL1A与DcR3间表达相关性分析采用Spearman等级相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。