普瑞巴林联合依帕司他和甲钴胺治疗痛性糖尿病周围神经病变的临床疗效*

沈唯薇，胡文静，邓　敏，范小云△，龙　敏，谢宗义（.重庆市第六人民医院内分泌科400060；.重庆医科大学附属第二医院内分泌科，重庆40000；.重庆医科大学附属第二医院神经外科，重庆40000）

·论著·

普瑞巴林联合依帕司他和甲钴胺治疗痛性糖尿病周围神经病变的临床疗效*

沈唯薇1，胡文静1，邓敏1，范小云1△，龙敏2，谢宗义3（1.重庆市第六人民医院内分泌科400060；2.重庆医科大学附属第二医院内分泌科，重庆400010；3.重庆医科大学附属第二医院神经外科，重庆400010）

目的评价普瑞巴林联合依帕司他和甲钴胺治疗痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）的疗效和安全性。方法将80例PDPN患者根据随机数字表法分为普瑞巴林组（A组）和普瑞巴林联合依帕司他和甲钴胺组（B组），每组各40例。两组患者均予以控制血糖、改善循环等治疗4周。治疗前、治疗后4周用视觉模拟评分（VAS）评估患者的疼痛强度变化，用生活质量量表（WHO QOL-100）评定生活质量的改变，测定神经传导速度（NCV），以及记录药物不良反应。结果与治疗前比较，治疗4周后，两组患者VAS评分均明显降低，生活质量有所改善，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且B组患者的疼痛缓解和生活质量改善均优于A组（P＜0.05）。治疗后，A组患者NCV与治疗前比较无明显改善（P＞0.05），但B组患者NCV较治疗前明显增加（P＜0.05），且B组患者NCV较A组也显著增加（P＜0.05）。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论普瑞巴林联合依帕司他和甲钴胺较单独使用普瑞巴林治疗PDPN的疗效更佳，而且没有增加药物不良反应。

糖尿病周围神经病变；周围神经系统疾病；神经痛；普瑞巴林；依帕司他；甲钴胺；药物疗法，联合

痛性糖尿病周围神经病变（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，发病率高达33%左右，以自发性疼痛、诱发痛、痛觉过敏为特征，严重影响患者的生活质量［1］。然而，PDPN的发生机制极其复杂，目前尚未完全阐明。国内外大多数研究主要集中在止痛治疗方面，然而忽略了PDPN的病因治疗。本研究采用前瞻性、随机对照的研究方法评价普瑞巴林联合依帕司他和甲钴胺治疗PDPN的临床疗效。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料选取2013年5月至2015年8月在重庆市第六人民医院内分泌科住院诊治的2型糖尿病患者80例。本研究经本院医学伦理委员通过。患者均签署知情同意书。

1.1.2诊断与入选标准（1）符合2012年美国糖尿病协会（ADA）的糖尿病诊疗标准［2］：糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），或75 g口服葡萄糖耐量试验中的2 h后血糖（OGTT 2hPG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL），或有高血糖典型症状或高血糖危症的患者，随机血糖大于或等于11.1 mmol/L （200 mg/dL）；（2）伴有明显的自发性神经痛和麻木等神经病变症状，四肢感觉异常，常于夜间加重和（或）睡眠障碍；（3）肌电图检查证实有神经传导速度异常。

1.1.3排除标准其他原因神经病变，如颈腰椎病变、脑梗死、格林-巴利综合征、中毒及其他导致周围神经病变的疾病；无严重心、肝、肾等重要器官功能不全患者；酗酒者；服用抗癫痫药物、抗抑郁药物和其他止痛药者；恶性肿瘤患者，精神疾病史患者，有普瑞巴林、依帕司他和甲钴胺药物过敏史者。

1.2方法

1.2.1使用药物普瑞巴林，规格：每粒75 mg，批号：J20100102，美国辉瑞制药有限公司生产；依帕司他片，规格：每片50 mg，批号：H20040012，扬子江药业集团南京海陵药业有限公司；甲钴胺片，规格：每片500 μg，批号：J20030812，卫材（中国）药业有限公司。

1.2.2治疗方法80例2型糖尿病PDPN患者用随机数字表分为普瑞巴林组（A组）40例，普瑞巴林联合依帕司他和甲钴胺组（B组）40例。随机分组后，A组口服普瑞巴林，从75 mg，每天2次开始，逐渐加量，第2周达到150 mg，每天2次；B组口服普瑞巴林（剂量同A组）、依帕司他50 mg和甲钴胺500 μg，每天3次。两组均给予维持原降糖药物控制血糖，使血糖达标［HbA1c＜7.0%］；改善循环等治疗措施。治疗周期均为4周。

1.2.3观察指标治疗前、治疗后4周评价患者的疼痛强度、生活质量，测定神经传导速度（NCV），以及记录药物不良反应，血脂测定采用罗氏全自动分析仪，HbA1c测定采用离子交换高效液相色谱法。

1.2.4疗效评价（1）疼痛评估应用标准视觉模拟评分法（visual analysis scale，VAS）对治疗前后疼痛强度变化进行评估，0分为疼痛，10分为无法忍受的疼痛。疗效比较用疼痛缓解表示，疼痛缓解等于治疗前与治疗后4周VAS的差值。（2）生活质量评定采用WHO生活质量量表（WHO QOL-100）中的生理领域（疼痛与不适、精力与疲倦、睡眠与休息）和心理领域（紧张、压抑、不安、自信、注意力）进行评价，分数越高，生活质量越好，反之，生活质量越差。采用问卷调查方式获取患者相关信息，并在评估医师指导下进行自评。（3）NCV应用NeuroExam M-800A型肌电图/诱发电位仪测定正中神经、腓神经的感觉神经传导速度（SNCV）和正中神经、胫神经的运动神经传导速度（MNCV）。

1.3统计学处理应用SPSS13.0统计软件进行数据分析处理。计量资料以表示，同组治疗前后比较采用配对t检验，治疗后组间比较采用两样本均数t检验。等级计数资料以率或百分比表示，组间比较采用四格表χ2检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1两组患者一般资料比较两组患者年龄、性别、糖尿病病程、PDPN病程、HbA1c及血脂等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1　两组患者一般资料

2.2两组患者治疗前后疼痛强度变化情况治疗4周后，两组患者VAS评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且B组患者的疼痛缓解高于A组（P＜0.05），见表2。

表2　两组患者治疗前后疼痛强度变化情况（，分）

表2　两组患者治疗前后疼痛强度变化情况（，分）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与A组比较，bP＜0.05。

组别A组B组VAS评分治疗前　治疗后　疼痛缓解7.57±1.53 7.61±1.74 3.92±1.21a3.34±0.89ab4.36±1.12 3.91±1.24ab

2.3两组患者治疗前后生活质量变化治疗后，两组患者的生理及心理领域改善均优于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；且B组患者的生活质量改善较A组明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3　两组患者治疗前后QOL-100评分比较（，分）

表3　两组患者治疗前后QOL-100评分比较（，分）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与A组治疗后比较，bP＜0.05。

组别A组B组生理领域评分治疗前　治疗后心理领域评分治疗前　治疗后58.11±14.16a61.73±14.51ab38.73±12.65 39.61±12.74 48.74±13.43a53.27±13.86ab51.28±13.02 50.54±12.81

2.4两组患者治疗前后NCV改变情况治疗前，两组患者NCV差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，A组患者NCV与治疗前比较，无明显改善（P＞0.05）。但是，B组患者NCV较治疗前增加（P＜0.05），且B组患者治疗后NCV较A组也明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4　两组患者治疗前后NCV的比较（，m/s）

表4　两组患者治疗前后NCV的比较（，m/s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与A组治疗后比较，bP＜0.05。

组别A组治疗前治疗后B组治疗前治疗后SNCV正中神经　腓神经MNCV正中神经　胫神经42.6±4.5 43.5±4.8 38.5±3.4 39.7±4.5 40.3±3.3 39.8±4.1 39.8±3.6 40.6±3.8 40.3±4.2 53.2±5.4ab43.1±3.9 52.0±5.7ab39.2±4.1 51.6±5.3ab41.4±3.6 50.9±5.2ab

2.5安全性评价治疗过程中，A、B两组患者中分别发生头晕4、5例，口干10、8例，另均发生嗜睡2例，下肢水肿3例，体质量增加1例。B组另有1例轻微皮疹，给予对症处理后均好转。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均未出现肝、肾功能损害等严重药物不良反应。

3　讨　论

迄今为止，PDPN的发生机制尚未完全阐明，主要包括损伤神经异位放电，交感神经系统激活及中枢下行抑制功能改变等。在高血糖的病理基础上，神经的异位放电、离子通道活性和神经血供障碍等均参与了PDPN的发生。PDPN在临床上以自发性疼痛、诱发痛、痛觉过敏、痛觉超敏及异常性疼痛为特征，症状常于夜间加重，严重影响患者生活质量，甚至导致抑郁，因此，有效缓解疼痛成为治疗的关键之一［3］。基于循证医学的证据，美国神经病学会已推荐普瑞巴林作为PDPN的一线治疗药物。普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的类似物，能够抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基α2-δ蛋白，减少Ca2+内流，通过减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，抑制神经元过度兴奋，从而减轻神经性疼痛和痛觉超敏症状［4-6］。本研究结果表明，普瑞巴林能有效减轻PDPN患者的疼痛，提高患者的生活质量（P＜0.05），与相关研究结果一致［7-8］。

然而，由于PDPN形成和维持的参与因素极其复杂，多种机制相互交织甚至相互矛盾，使得PDPN治疗成为世界疼痛领域的一大难题。鉴于此，国内外指南及专家共识均指出，PDPN应采取控制血糖、病因治疗、针对疼痛的对症治疗和包括心理支持在内的综合性治疗方案，才能取得较好的临床疗效，而不是仅采取单一的止痛治疗［9-10］。依帕司他是一种新型的醛糖还原酶抑制剂，特异作用于多元醇通路，它可以抑制醛糖还原酶的活性，阻断多元酶醇代谢旁路，减少山梨酸的生成，从而改善NCV［11］。甲钴胺为维生素B12的衍生物，是一种活性维生素制剂，通过甲基转移作用促进细胞内新陈代谢，使受损的神经组织得到修复，并且能刺激轴突再生，防止有髓鞘神经纤维变性和脱髓鞘，改善神经血流，保护神经，既可以改善PDPN患者四肢疼痛的临床症状，又可以提高NCV。因此，从理论上这3种药物联合应用具有协同作用，可以从不同机制协同治疗PDPN。本研究结果显示，与单独使用普瑞巴林相比，普瑞巴林、依帕司他和甲钴胺三种药物联合使用的综合治疗方案止痛疗效更加显著，而且能增加神经传导速度，同时没有增加药物不良反应发生率（P＞0.05）。因此，作者认为普瑞巴林联合依帕司他和甲钴胺用于治疗PDPN疗效更佳，而且安全。

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Efficacy of pregabalin combined with epalrestat and methylcobalamin in treating painful diabetic peripheral neuropathy

Shen Weiwei1，Hu Wenjing1，Deng Min1，Fan Xiaoyun1△，Long Min2，Xie Zongyi3（1.Department of Endocrinology，Chongqing Municipal Sixth People′s Hospital 400060，China；2.Department of Endocrinology，Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China；3.Department of Neurosurgery，Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of pregabalin combined with epalrestat and methylcobalamin in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy（PDPN）.MethodsEighty patients with PDPN were randomly divided into the pregabalin group（A，n=40）and pregabalin combined with epalrestat and methylcobalamin（B，n=40）.The two groups were given the therapy of controlling blood sugar level and improving circulation for 4 weeks.The pain intensity change before treatment and in 4 weeks after treatment was assessed with the Visual Analogue Scale（VAS）.The quality of life was evaluated by the short form of World Health Organization Quality of Life（WHOQOL-100），too.Moreover，the nerve conduction velocity（NCV）was detected and the adverse drug reactions were recorded.ResultsThe VAS scores after 4-week treatment in the two groups were significantly decreased compared with before treatment and the quality of life was significantly improved，the differences were statistically significant（P＜0.05），moreover the pain alleviation and living quality improvement in the group B were superior to the group A（P＜0.05）.After treatment，NCV in the group A had no obvious improvement compared with before treatment（P＞0.05）. However，NCV in the group B was obviously increased compared with before treatment，moreover NCV in the group B was significantly increased compared with the group A（P＜0.05）.The occurrence rate of adverse reactions had no statistical difference between the two groups（P＞0.05）.ConclusionPregabalin combined with epalrestat and methylcobalamin has better effect than single pregabalin for treating PDPN，moreover without increasing the risk of increasing adverse drug reactions.

Diabetic peripheral neuropathy；Peripheral nervous system diseases；Neuralgia；Pregabalin；Epalrestat；Methycobal；Drug therapy，combination

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.002

A

1009-5519（2016）03-0325-03

重庆市科委自然科学基金面上项目（CSTC2013jcyjA10054）；重庆市卫生局医学科研计划项目（2013-1-018）。

沈唯薇（1978-），主治医师，主要从事糖尿病的基础及临床研究。

△，E-mail：2712595161@qq.com。

（2015-11-14）