普瑞巴林在骨科手术多模式镇痛中的应用进展

周颐，向柄彦

遵义医科大学第三附属医院关节外科，贵州遵义563000

骨科手术所累及的区域十分广泛，常常涉及皮肤、肌肉、神经以及骨组织，产生的疼痛是一种涉及多机制参与的混合型疼痛，主要包括伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛。目前，多模式镇痛已被公认为骨科手术镇痛最有效的方法［1］，它将作用机制不同的镇痛药物组合在一起，发挥镇痛的协同或叠加作用，同时降低单一用药剂量和不良反应［2］。传统的骨科手术镇痛药物主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿片类药物，主要针对于减轻伤害感受性疼痛。普瑞巴林是新一代γ-氨基丁酸受体激动剂，可通过抑制外周和中枢痛觉神经系统的电压依赖性钙通道，具有明显的抗中枢和外周痛觉敏化作用，尤其对骨科手术导致的神经病理性疼痛效果良好［3］。同时普瑞巴林不良反应少，耐受性好，药代动力学稳定，近年来被逐渐应用于骨科手术的多模式镇痛中。普瑞巴林可单独应用镇痛，特别是在骨科超前镇痛模式中。普瑞巴林也可联合其他传统镇痛药物，通过产生协同或叠加作用，大幅度提高镇痛效果。此外，由于普瑞巴林对神经病理性疼痛独特的疗效，也被用于预防和治疗术后遗留的长期慢性神经病理性疼痛。普瑞巴林在骨科手术应用中的安全性良好，不良反应发生率低。现就普瑞巴林在骨科手术多模式镇痛中的应用进展情况综述如下。

1 普瑞巴林镇痛机制

NSAIDs主要用于抑制炎症介质释放，但对胃肠道、肾功能存在负面效应；神经阻滞减少痛觉传导，但镇痛范围有限，且对术后肌力影响较大；阿片类药物通过阿片受体发挥镇痛作用，但不良反应多，如呼吸抑制、恶心、呕吐、成瘾性等。普瑞巴林不同于传统的镇痛药物，是γ-氨基丁酸受体激动剂，主要作用于突触前α2-δ亚单位，是一个广泛分布在外周和中枢神经系统的电压依赖性钙离子通道，α2-δ亚单位上调在痛觉神经超敏化进程中发挥重要作用［4］。一旦痛觉神经出现超敏化，将出现疼痛阈值下降，疼痛信号被放大，即使较低程度的刺激都将导致严重的疼痛感觉产生。普瑞巴林的主要镇痛机制：①抑制外周痛觉敏化：普瑞巴林与外周痛觉感受器神经末梢α2-δ亚单位结合，减少钙通道内流，从而减少多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素以及P物质等神经递质释放，阻断炎症介质级联放大效应，明显减少外周痛觉刺激和炎症介质互相作用，降低外周痛觉敏化程度［5］。手术创伤造成的痛觉信号由外周向中枢的传递将在一定程度上被减少。②抑制中枢痛觉敏化：普瑞巴林可通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道，下调α2-δ亚单位，减少痛觉相关神经递质与脊髓背角相关受体结合［6］，抑制脊髓背角神经元兴奋性，从而降低中枢痛觉系统敏化程度，提高中枢痛觉阈值水平，同时减少中枢痛觉接受区域面积。③普瑞巴林有抗焦虑作用［7］，临床上手术患者疼痛和焦虑紧密相关，长期焦虑患者存在大脑痛觉信息处理机制异常改变，甚至诱发长期慢性疼痛以及疼痛加重。普瑞巴林抗焦虑作用可在一定程度上阻断二者关联，减轻患者疼痛和焦虑。

2 普瑞巴林单独应用镇痛效果

研究［8］显示，术前2 h口服普瑞巴林用于全膝关节置换术患者超前镇痛，可明显降低术后疼痛评分和阿片受体用量。OMARA等［9］发现，普瑞巴林组术前2 h口服普瑞巴林，神经阻滞的镇痛时间明显延长，患者睡眠质量得到改善。75例接受腰椎手术患者术前1 h口服普瑞巴林，显示其能延长第一次抢救镇痛时间［10］。184例全髋关节置换手术患者术前3 d～术后7 d口服普瑞巴林，结果显示普瑞巴林组术后整个1周内疼痛评分和阿片受体用量低于安慰剂组［11］。PARK等［12］的研究表明，术前单剂量口服普瑞巴林150 mg可延长脊髓麻醉作用时间。HU等［13］的系统评价中纳入79篇RCT超过6 000例患者，发现术前单独给予75～300 mg普瑞巴林，能够降低患者术后疼痛评分，并有效缓解术后疼痛，以及减少阿片受体用量。但也有研究者提出相反的观点，YIK等［14］发现对于接受全膝关节置换的患者，普瑞巴林并不能降低术后疼痛评分和阿片受体用量，且对术后长期疼痛和膝关节功能改善没有帮助。研究［15］发现，77例接受脊柱后路融合手术的青少年患者围术期应用普瑞巴林，并不能降低术后的阿片药物消耗量和视觉疼痛评分。URBAN等［16］将普瑞巴林用于86例接受脊柱融合手术患者的术前超前镇痛中，认为普瑞巴林不能改善脊柱融合手术患者的疼痛，也不能减少阿片受体用量。

3 普瑞巴林联合应用镇痛效果

LUBIS等［17］发现，普瑞巴林和塞来昔布的联合方案可应用于全膝关节置换术的术前超前镇痛，能有效减少术后48 h内吗啡用量，VAS评分较安慰剂组明显降低。KIEN等［18］同样将普瑞巴林与塞来昔布联合用于脊柱手术中，发现此种联合方式在术前超前镇痛中取得良好疗效，不良反应轻微且短暂。李柱海等［19］将普瑞巴林联合塞来昔布用于脊柱内镜手术的镇痛，结果表明两者能降低术后静息和活动状态下的疼痛评分，同时降低神经病理性疼痛发生率。张津铭等［20］联合氨酚羟考酮、普瑞巴林用于155例腰椎间盘突出症患者，发现联合用药组治疗后VAS评分较对照组明显降低，下肢麻木较对照组明显改善。研究［21］认为，布洛芬联合普瑞巴林的镇痛方式在腰椎后路椎间融合手术患者中应用安全有效，而不会增加出血或头晕等其他不良反应的发生率。RAJA等［22］认为，普瑞巴林、扑热息痛、酮咯酸联合方案同样有效，联合组术后48 h视觉疼痛评分明显低于对照组，且不增加术后并发症发生率，同时缩短住院时间。但也有有学者提出不同观点。接受腰椎间盘摘除的患者术前1 h应用地塞米松联合普瑞巴林，结果显示联合用药组没有协同效果，其相对于安慰剂组疼痛评分、阿片受体用量无统计学差异［23］。LEE等［24］的研究纳入124例接受全膝关节或髋关节置换术的患者，研究表明普瑞巴林联合右美托米定方案与单独应用右美托米定在术后镇痛效果没有明显差异，且可能增加嗜睡、头晕等并发症发生率。KADIC等［25］将普瑞巴林与氯胺酮联合用于全膝关节置换术患者的镇痛管理，发现联合组相对于对照组可降低术后24 h视觉疼痛评分，但头晕、复视并发症明显增多，镇痛收益明显小于其不良反应。

4 普瑞巴林预防术后慢性疼痛

BUVANENDRAN等［26］对接受全膝关节置换患者整个围手术期应用普瑞巴林，表明其对预防术后慢性神经病理性痛有确切疗效。研究［27］表明，普瑞巴林可降低髋关节置换术后患者6个月的疼痛评分，且术后慢性疼痛发生率明显降低，不良反应与对照组无统计学差异。SUGIYAMA等［28］的一项多中心回顾性研究共纳入298例接受全膝关节置换术患者，表明术前应用普瑞巴林干预可降低术后3个月和术后6个月慢性疼痛发生率。研究［29］发现，60例接受腰椎间盘摘除术患者围手术期口服普瑞巴林，患者术后下肢慢性神经病理性疼痛有明显改善，且普瑞巴林组患者中未观察到嗜睡、头晕等不良反应。BESWICK等［30］全面系统评价了预防全膝关节置换术后慢性疼痛的干预方法，共纳入44项RCT研究，结果显示普瑞巴林能明显降低术后慢性疼痛发生率，但普瑞巴林增加患者头晕，嗜睡等并发症的发生率。然而，许多学者也有不同观点。研究［31］表明，普瑞巴林并不能降低腰椎管狭窄患者术后5～7个月背部慢性疼痛的发生率。EGUNSOLA等［32］对普瑞巴林在青少年骨科手术镇痛效果及安全性进行分析，认为普瑞巴林的预防慢性疼痛效果并不确切，且安全性有待进一步验证。

5 普瑞巴林用药安全性

大多数研究认为，普瑞巴林在骨科手术中的应用安全性良好。空腹口服普瑞巴林，吸收迅速，单剂或多剂给药后1 h内达到血浆峰浓度，且药代动力学稳定，个体化差异影响极小。普瑞巴林脂溶性很强，易于透过大脑血脑屏障，口服生物利用度达到90%以上，无明显体内积蓄现象。主要肾脏代谢，与肌酐清除率呈正比，肾功能不全需调节剂量。最常见的不良反应为头晕（4%）和嗜睡（4%），多呈一过性。其他不良反应为共济失调、乏力、视物模糊、外周水肿、思维异常（均<1%）等。GRANT等［33］的荟萃分析表明，普瑞巴林导致的头晕和嗜睡发生率极低，反而普瑞巴林可以通过减少阿片受体用量进而降低术后恶心呕吐并发症的发生。SEBASTIAN等［34］的研究纳入90例接受下肢骨折手术患者，结果显示普瑞巴林可明显延长术后第一次抢救镇痛时间，且安全性良好，未见头晕、嗜睡等并发症。CHO等［35］的前瞻性随机对照研究显示，普瑞巴林可明显减轻前交叉韧带重建术后患者的早期疼痛，但有短暂头晕不良反应。总体来讲，普瑞巴林在骨科手术中应用安全性良好，不良反应发生率低，但一过性头晕为最常见并发症。

综上所述，普瑞巴林通过调控外周和中枢痛觉神经系统的电压依赖性钙通道，抑制外周和中枢痛觉敏化，从而产生积极的镇痛效应，越来越多地应用于骨科多模式镇痛中。单独应用普瑞巴林在骨科超前镇痛模式中效果良好，但其术后镇痛效果有限。联合镇痛是骨科疼痛管理的必然趋势，普瑞巴林与其他镇痛药物联合会产生明显的协同或叠加作用，对于延长镇痛时间和提高镇痛水平有良好效果。此外，普瑞巴林能明显减轻神经病理性疼痛，对于预防和治疗术后长期慢性疼痛有确切疗效，其可能成为改善患者术后疼痛预后的关键因素之一。然而，目前普瑞巴林在骨科手术多模镇痛中的研究还存在一些不足：第一，普瑞巴林在骨科多模式镇痛中具体用法尚未统一，无论是术前单次给药剂量，还是围手术期应用持续时间等尚无统一定论，需要更多的研究来进一步探索其最佳用法。第二，联合镇痛效果会因联合不同药物而表现出差异，目前普瑞巴林的最佳联合方案还需进一步研究，这可能是未来研究的方向之一。第三，治疗术后慢性疼痛需长期口服普瑞巴林，目前仍缺乏更长时间的临床随访证据以评估其安全性。最后，希望后续有更多的研究进一步探究普瑞巴林在骨科多模式镇痛中的有效性和安全性，以期为骨科手术多模式镇痛提供新的思路。