药源性肝损害患者的药学监护

李　燕，殷志萍，吕小群，方忠宏

(复旦大学附属金山医院药剂科，上海　201508)



药源性肝损害患者的药学监护

李燕*，殷志萍#，吕小群，方忠宏

(复旦大学附属金山医院药剂科，上海201508)

目的：阐述临床药师在1例药源性肝损害患者治疗中的药学监护。方法：临床药师参与1例药源性肝损害患者交叉不良反应的分析和治疗方案的调整，协助医师选择合适的药物，指导患者合理用药。结果：临床药师参与制订个体化给药方案并进行药学监护，使患者的症状得到控制，减少了药品不良反应。结论：在临床治疗过程中，临床药师可结合药学专业特点，优化治疗方案，促进合理用药。

临床药师； 药源性肝损害； 药学监护

现报告对1例左氧氟沙星致特异质性药源性肝损害(drug-induced liver injury，DILI)患者进行的药学监护，探讨临床药师在DILI患者的治疗中开展药学监护的要点。

1　病例资料

某女性患者，64岁，因“全身皮肤瘙痒伴尿黄半月余”于2014年8月19日住院。2014年8月1日，患者因感冒后发热(体温最高达39.5 ℃)至复旦大学附属金山医院(以下简称“我院”)急诊就诊，胸部X线检查：两肺未见明显活动性病变。静脉滴注乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液0.3 g(仅1次)，当夜体温下降，但次日出现全身皮肤瘙痒难忍、尿黄，当时未予以重视，也未进行后续治疗。8月9日，患者出现发热、咳嗽，无咳痰，至我院就诊。血常规检查：白细胞计数5.43×109/L，中性粒细胞百分比82.30%；胸部X线检查：两肺未见明显活动性病变。静脉滴注头孢西丁、喜炎平注射液4 d后体温恢复正常，但全身皮肤仍瘙痒，至皮肤科就诊，予以盐酸西替利嗪片口服、糠酸莫米松乳膏外涂后，瘙痒症状未见好转，仍有尿黄，再就诊。8月18日行肝功能检查：总胆红素(TBIL)117.2 μmol/L，直接胆红素(DBIL)91.1 μmol/L，总胆汁酸(TBA)157.4 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)199 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)181 IU/L，碱性磷酸酶(ALP)166 IU/L，谷氨酰转移酶(GGT)423 IU/L；肾功能检查：正常；乙型病毒性肝炎六项+丙型病毒性肝炎抗体检查：均未见明显异常；磁共振胰胆管造影：未见胆道结石；腹部CT：未提示脂肪肝，无明显高脂血症；无肝硬化病史。体格检查示巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。根据患者病史、临床症状及相关检查，诊断为“DILI？”。既往史：有高血压病史6年，血压(收缩压/舒张压)最高达180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，长期口服抗高血压药缬沙坦、马来酸氨氯地平，血压控制可。否认乙型病毒性肝炎、结核病、疟疾等传染病病史，有青霉素、阿奇霉素过敏史，否认其他药物过敏史，否认烟酒史。

2　药物治疗经过

住院后，予以降压、保肝利胆等治疗，具体药物治疗方案见表1。2014年8月20日，因为肝损害好转较慢，药师考虑为特异质性肝损害，建议停用兰索拉唑，使用糖皮质激素。患者住院前后主要肝功能指标TBIL、DBIL、AST、ALT的监测结果变化见表2。

表1　患者住院期间的药物治疗方案

注：以8月19日为第1日，依此类推

Note：Aug. 19th was the first day, the rest may be deduced by analogy

3　药学监护

3.1对左氧氟沙星和兰索拉唑致不良反应治疗方案的监护

药师在调查患者用药史时，患者清楚表述“2014年8月1日静脉滴注左氧氟沙星，次日出现全身皮肤瘙痒，且尿黄，持续未改善”。8月9日因发热就诊；8月18日肝功能检查示：TBIL 117.2 μmol/L、DBIL 91.1 μmol/L、TBA 157.4 μmol/L、ALT 199 IU/L、AST 181 IU/L；巩膜黄染，未见肝掌、蜘蛛痣。肝损害发生时间与左氧氟沙星用药时间的次序合理，存在明显相关性，入院后行磁共振胰胆管造影及腹部CT等检查均未见肝脏异常；乙型病毒性肝炎(-)；无肝硬化病史等。临床诊断为DILI。目前，DILI的诊断缺乏特异性指标[1]。DILI通常可分为固有型和特异质型，特异质型主要发生于对特定药物易感的患者，难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性，与用药疗程及给药途径也无明显相关性，潜伏期(可为数日至1年)、病程及临床表现(包括病情严重程度)的差异性较大[2]。该患者有青霉素、阿奇霉素过敏史，仅静脉滴注1次左氧氟沙星即出现持续的肝损害，无药物剂量依赖性，且停药后恢复缓慢，使用糖皮质激素后肝功能损伤明显好转，考虑为特异质型。患者年龄>60岁，使用左氧氟沙星时须慎重。研究结果显示，左氧氟沙星致不良反应的发生率与年龄有明显关系，其在60岁及以上老年人群的发生率是60岁以下人群的2.3倍[3]。目前，左氧氟沙星在我国被大量使用，其致肝损害的报道亦为常见[4]。滕光菊等[5]分析了418例DILI患者的临床特征，结果显示，在引起DILI的药物中，氟喹诺酮类抗菌药物约占2.2%。左氧氟沙星的不良反应还与联合用药有关，表现为皮肤过敏反应、静脉炎、消化系统损害、过敏性休克等[6-8]。

表2　患者肝脏生化指标的变化情况

8月20日检验结果示：ALT 234 U/L、AST 227 U/L，肝损害较入院时加重。在停用原来致肝损害药物多日的情况下，出现肝功能异常加重，考虑与新近用药兰索拉唑有关。注射用兰索拉唑主要用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡，其说明书也明确指出有肝脏的不良反应。患者虽有腹部不适，但无必要使用兰索拉唑，药师建议停用兰索拉唑，其他治疗不变。医师采纳药师建议后，患者ALT及AST等即有明显好转(见表2)，故认为是兰索拉唑加剧了肝损害。左氧氟沙星与兰索拉唑的分子中均含氟元素，两者之间很可能存在交叉不良反应，这是患者住院后前2 d肝损害加重的原因，建议学者们注意，这有待于进一步观察研究。为此，药师对患者进行用药教育，警示氟喹诺酮类抗菌药物和兰索拉唑不宜再次使用，否则可能引发更严重的肝损害。近几年来，随着兰索拉唑的大量使用，其致不良反应的报道也随之增加，有皮疹[9]、过敏性休克、水肿、干咳[10]、锥体外系反应[11]等，此外，还可致严重的关节疼痛[12]、中毒性表皮坏死[13]等严重不良反应。因此，临床应关注兰索拉唑的不良反应。

3.2对肝损害治疗方案的监护

DILI的治疗原则首先是停用有关可疑药物，尽快清除体内药物，必要时给予支持疗法及保肝药物治疗。该患者入院后静脉滴注还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱进行保肝治疗。参考相关文献的分类标准[14]，根据ALT及ALP的检查结果，推断该患者为混合性肝损害，临床药师建议加用熊去氧胆酸降黄治疗。熊去氧胆酸是一种无毒性的亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收，通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用；还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害[15]。保肝治疗7 d，自停用兰索拉唑后虽氨基转移酶水平持续下降，但黄疸指标进行性升高。医师和临床药师讨论后加用糖皮质激素治疗。入院第9日，氨基转移酶水平继续好转，从保肝药的作用特点、药物经济学特征及减轻肝脏代谢负担等方面考虑，药师建议优化治疗方案、精简药物。临床医师采纳该建议，停用多烯磷脂酰胆碱。

3.3对糖皮质激素治疗方案的优化方案的监护

皮质激素能促进肝细胞膜对胆红素的摄取，并增加胆盐非依赖性胆汁的分泌，可治疗胆汁淤积性黄疸[16]。《欧洲肝病学会临床实践指南》(2015年版)指出，皮质类固醇和熊去氧胆酸对于药物性胆汁淤积具有潜在疗效[17]。该患者进行保肝退黄治疗7 d后，黄疸指标仍继续升高，故加用糖皮质激素。药师考虑患者的肝功能已受损，建议使用无需经肝脏转化的甲泼尼龙。目前，临床使用糖皮质激素治疗黄疸时的剂量及疗程尚未规范，多为经验治疗。临床资料表明，对于成人使用激素治疗胆汁淤积，多采用短程、高剂量冲击疗法，3 d疗程即可，之后逐渐减量，既可缩短病程，又能降低因大量应用糖皮质激素而引起的不良反应，同时可提高患者的依从性[18]。故药师建议，静脉滴注甲泼尼龙40 mg、1日1次，3 d后复查肝功能；若胆红素水平降低40%～50%，糖皮质激素可改为口服，逐渐减量至完全停药，一般疗程为1～3个月；若胆红素水平下降不明显，可继续静脉滴注给药，但疗程不应超过14 d。该患者静脉滴注甲泼尼龙40 mg、1日1次；3 d后复查肝功能，胆红素水平约降低25%，甲泼尼龙减量至30 mg、1日1次；4 d后，胆红素水平降低55%，甲泼尼龙改为口服并再减量。患者肝功能各项指标好转，病情稳定，出院。甲泼尼龙使用期间，临床药师密切监护，患者未发生明显的药品不良反应。

3.4对不良反应的监测和用药教育方案的监护

药师提醒护士只能使用不含电解质的葡萄糖注射液配置多烯磷脂酰胆碱静脉给药，并单独使用，不可与其他任何注射剂混合注射。还原型谷胱甘肽静脉输液配制后，在室温(25 ℃)下保存的时间不能超过2 h，以免影响其稳定性。长期使用异甘草酸镁可出现低钾血症，存在血压上升、水钠潴留、浮肿、体质量增加等假性醛固酮症的危险，故药师密切监测患者血压和电解质水平。糖皮质激素可能会有全身性不良反应，常见的有库欣综合征、肾上腺危象、精神神经症状、诱发或加重感染等，还可使血糖、血胆固醇、血钠水平升高，血钾、血钙水平降低。

出院时，药师对患者进行用药教育：(1)以后应避免使用对肝脏有损害的药物，用药前应咨询医师或药师，并向医师说明曾因使用左氧氟沙星和兰索拉唑出现肝损害。(2)根据糖皮质激素在人体内早晨6:00—8:00分泌达到最高峰，建议8:00左右服用泼尼松片，可提高糖皮质激素的疗效，减少其不良反应，并建议定期随访，逐渐减量至停药；低钠高钾高蛋白饮食，避免水钠潴留，适度接收阳光照射。(3)出院后继续口服熊去氧胆酸250 mg、1日3次进行退黄治疗，随访时监测血常规、肝功能等。

综上所述，临床药师对该患者的用药进行筛查，发现其肝损害与左氧氟沙星的使用存在时间相关性，排除其他病因所致的肝损害后，考虑为DILI。入院后患者的肝损害加重，停用兰索拉唑后氨基转移酶水平逐渐改善，药师推测兰索拉唑与左氧氟沙星均含氟元素，可能存在交叉不良反应。医师采用还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱进行保肝治疗，但黄疸指标进行性升高。临床药师查阅相关指南，根据肝损害类型建议医生精简保肝药物，选用熊去氧胆酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗胆汁淤积，治疗后患者黄疸指标明显好转。在此次临床实践中，临床药师从药学角度给予医师建议，优化治疗方案，从而使患者的症状得到了有效控制，发挥了药师的作用；同时，对患者进行药学监护，包括监测药品不良反应、关注肝功能指标和用药教育等，从而提高了患者的依从性，促进了临床合理用药。目前，DILI尚无有效的预防措施，医务工作者应予以高度重视，用药前仔细询问患者药物过敏史，对有药物过敏及肝、肾功能不全的患者用药则需特别谨慎。在用药过程中，应密切监测肝功能，一旦发现不良反应，应立即停药并积极对症处理。

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Pharmaceutical Care for One Patient with Drug-induced Liver Injury

LI Yan, YIN Zhiping, LÜ Xiaoqun, FANG Zhonghong

(Dept.of Pharmacy, Jinshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201508, China)

To investigate the pharmaceutical care for one patient with drug-induced liver injury by clinical pharmacists. METHODS: The clinical pharmacists participated in to the analysis of cross adverse drug reactions and adjustment of medication therapy of one patient with drug-induced liver injury, assisted the clinicians to select the appropriate drugs and guided the rational drug use in clinic. RESULTS: The participated in to the individualized drug administration and carried out the pharmaceutical care, which could the relief the symptoms of patients and reduce the occurrence of adverse drug reactions. CONCLUSIONS: In the process of pharmaceutical care, the clinical pharmacists take advantage of their own pharmaceutical specialty to optimize medication therapy and promote the rational drug use.

Clinical pharmacists; Drug-induced liver injury; Pharmaceutical care

主管药师。研究方向：处方审核与合理用药。E-mail：medjudge@163.com

R97

A

1672-2124(2016)08-1143-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.047

2015-11-12)

*药师。研究方向：医院合理用药。E-mail：38962167@qq.com