复方血栓通胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗早期糖尿病肾病疗效的系统评价

黄秋明，孙洁雨

(1.武汉科技大学附属孝感医院药学部，湖北 孝感　432000； 2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京　211198)



复方血栓通胶囊联合血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗早期糖尿病肾病疗效的系统评价

黄秋明1*，孙洁雨2

(1.武汉科技大学附属孝感医院药学部，湖北 孝感432000； 2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京211198)

目的：系统评价复方血栓通胶囊联合血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI/angiotensin receptor blockers，ARB)治疗早期糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)的疗效。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库和维普数据库，数据库建库起至2016年5月3日期间，收集复方血栓通胶囊联合ACEI/ARB治疗早期DKD的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，同时辅以手工检索，评价纳入研究质量，合并结果进行Meta 分析。结果：共纳入6项RCT，合计532例患者。Meta分析结果显示，观察组治疗后在提高临床总有效率(RR=1.33，95%CI=1.17～1.52，P<0.000 01)，降低尿白蛋白排泄率(MD=-21.03，95%CI=-31.75～-10.31，P=0.000 1)、全血高切黏度(MD=-1.06，95%CI=-1.46～-0.65，P<0.000 01)、全血低切黏度(MD=-1.78，95%CI=-3.43～-0.12，P=0.04)、总胆固醇(MD=-0.98，95%CI=-1.67～-0.29，P=0.006)、三酰甘油(MD=-0.40，95%CI=-0.67～-0.13，P=0.004)和提高高密度脂蛋白胆固醇(MD=0.32，95%CI=0.10～0.55，P=0.005)等方面均优于对照组，差异有统计学意义；2组患者空腹血糖(MD=-0.34，95%CI=-1.14～0.45，P=0.40)、餐后2 h血糖(MD=-0.84，95%CI=-2.67～0.99，P=0.37)、糖化血红蛋白(MD=-0.02，95%CI=-0.19～0.15，P=0.37)、尿素氮(MD=-0.16，95%CI=-0.59～0.27，P=0.46)、血肌酐(MD=-9.19，95%CI=-8.72～3.55，P=0.16)和低密度脂蛋白胆固醇(MD=-0.60，95%CI=-1.58～-0.39，P<0.23)等方面比较，差异无统计学意义。结论：复方血栓通胶囊联合ACEI/ARB治疗早期糖尿病肾病的疗效优于单用ACEI/ARB。

血栓通； ACEI/ARB； 糖尿病肾病； 疗效； Meta分析

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病患者最主要的并发症之一，在我国发病率逐年上升，到目前为止，除了各类肾小球肾炎外，DKD已经成为导致终末期肾脏病的第2大原因。由于该病伴随着复杂的物质代谢紊乱，一旦其发展到糖尿病终末期肾脏病，会比其他因素引起的肾脏疾病更为难治。因而，及时预防与治疗对于延缓该病病情、提高患者生存质量具有重大意义。在DKD早期，一般都采取降糖、降压、控制蛋白尿、控制代谢紊乱等治疗措施，随着中药制剂应用越来越广泛，中西药物联合使用在临床上越来越普遍。复方血栓通胶囊主要成分是三七、黄芪、丹参、玄参，能够活血祛瘀、改善血液循环，研究结果表明，其与传统降压药血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI/angiotensin receptor blockers，ARB)联用可增强疗效，更好地改善DKD患者的肾功能及微循环障碍。多项研究比较了复方血栓通胶囊联合ACEI/ARB和单用ACEI/ARB治疗早期DKD的疗效，但是每项研究中的研究样本量偏少，得到的结论也不完全一致，因而限制了其在临床应用中的循证意义。本研究采用文献荟萃(Meta)分析方法，对复方血栓通胶囊联合ACEI/ARB和单用ACEI/ARB治疗早期DKD的疗效进行系统评价，为临床一线治疗DKD提供科学、严谨的循证医学依据。

1　资料与方法

1.1文献纳入标准

1.1.1研究类型：所有纳入研究均为正规期刊公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论盲法与否均纳入研究；不限制语种、国家和地区。

1.1.2研究对象：所有纳入研究者均符合1999年世界卫生组织或1997年美国糖尿病协会(american diabetes associ-ation,ADA)糖尿病诊断标准，Morgensen分期诊断标准：尿白蛋白排泄率20～200 μg/min或30～300 mg/24 h；年龄、性别、种族不限。

1.1.3干预措施:对照组患者给予常规降糖治疗后使用ACEI/ARB控制病情，观察组患者在对照组治疗的基础上加用复方血栓通胶囊。2组患者剂量、疗程保持一致。其中，常规降糖治疗指2组患者均给予饮食控制、适量运动、心理调节治疗，并根据血糖水平配合应用胰岛素或降糖药，同时进行必要的糖尿病知识教育。

1.1.4结局指标:疗效指标包括：(1)临床总有效率；(2)空腹血糖；(3)餐后2 h血糖；(4)糖化血红蛋白；(5)尿白蛋白排泄率；(6)尿素氮；(7)血肌酐；(8)全血黏度(高切)；(9)全血黏度(低切)；(10)总胆固醇；(11)三酰甘油；(12)低密度脂蛋白胆固醇；(13)高密度脂蛋白胆固醇。其中临床有效率参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》[1]进行评价。显效：患者血糖下降1/3或恢复正常，尿白蛋白排泄率降至正常水平或下降1/2以上，尿蛋白定量(24 h)下降了1/2以上，肾功能指标正常；有效：血糖、尿白蛋白排泄率出现一定程度下降，但不到显效标准，尿蛋白定量(24 h)较治疗前下降不到1/2，肾功能指标正常。无效：实验室指标未改善或恶化。

1.1.5排除文献：重复发表的文献；动物实验与综述类文献；2组的常规治疗不同或描述不清的文献；无结局指标无法提取数据的文献；研究对象诊断不明确，无法判断为DKD早期患者的文献。

1.2研究文献检索

通过计算机以“血栓通”并“糖尿病肾病”为关键词进行高级检索，检索数据库包括维普数据库、万方数据库、中国知网，检索时限均从各数据库建库起至2016年5月3日。

1.3资料提取

2位研究者依据资料纳入标准分别对各数据库的文献进行逐一筛选，剔除不符合研究条件的文献后进行交叉核对，当意见不一时咨询专家或通过讨论进行判定。使用Excel办公软件提取研究资料并进行整理归纳，提取的资料包括作者、发表时间、发表期刊、研究名称、纳入研究病例数(包括试验组和对照组)、方法学评价、干预措施、疗程和结局指标等。

1.4研究文献质量评价

根据Meta分析原则，对纳入的文献研究进行质量评价，主要评价内容包括：分配隐藏与否、随机序列的产生方法、双盲(实施者和参与者设盲)、结局评估中的盲法、纳入研究文献数据的完整性、是否有选择性报道结果以及其他来源的偏倚等。针对每篇纳入文献，对上述7项做出“高风险”“低风险”“不清楚”的判断。“低风险”是指随机序列产生方法恰当且描述清楚，数据有良好的完整性，无选择性报告偏倚以及其他偏倚来源等，这些都能说明发生偏倚的可能性低；“高风险”是指研究方法使用不当，或是未能使用分配隐藏，或是研究文献存在数据缺失，或数据完整性差，亦或存在选择性报告结果的偏倚和其他来源的偏倚等，这些因素都将使发生偏倚的可能性升高；“不清楚”是指文献中并未对相关内容进行说明，偏倚风险情况未知，这表明发生偏倚可能性的程度不明确。

1.5统计学方法

选用Meta分析软件Rev Man 5.2 进行定量综合分析。其中，二分类变量使用相对危险度(RR)作为效应分析统计量；连续性变量则选用均数差(MD)进行评价，CI值(置信区间)设为95%。对纳入的研究用χ2检验进行异质性检测，如果各研究间没有统计学异质性(P>0.05，I2<50%)，则采用固定效应模型进行综合分析；反之，采用随机效应模型进行综合分析。同时，将选取某些指标绘制倒漏斗图，进行发表偏倚和敏感性分析。

2　结果

2.1文献检索结果

首先检出相关文献154篇，剔除重复文献后进行初步筛选。通过阅读文献题目和摘要剔除明显不合格的文献，初筛后剩余39篇文献。进一步阅读全文，剔除不符合研究纳入标准的文献33篇，其中包括自身对照研究4篇、干预措施不符研究26篇和数据不全文献3篇，最终纳入6篇(项)[2-7]符合研究要求的RCT，共计532例患者，其中观察组患者269例，对照组患者263例。纳入的研究中对2组患者的年龄、性别、病程等基本信息进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。文献检索和筛选流程见图1。

图1　文献检索与筛选流程Fig 1　Flow chart of literature searching and screening

2.2纳入研究的基本信息

纳入研究的基本信息见表1。

表1　纳入研究的基本信息

2.3方法学质量评价结果

纳入的6项研究中有2项描述了具体的随机方法[5-6]，其中1项研究采用区组随机化分组[5]，1项采用机械抽样法对患者进行随机分组[6]，其余4项研究均仅提及随机[2-4,7]；6项研究均未提及分配隐藏、对实施者和参与者的双盲、对结局指标评估者实施盲法[2-7]；其中5项研究数据完整[2-4,6-7]，有1项研究中出现各别患者失访中途退出[5]；6项研究均无选择性报道结果[2-7]，其他偏倚来源不详[2-7]。所有研究均报道了试验组和对照组患者的基线资料无统计学差异，临床试验具有可比性[2-7]。纳入研究方法学质量评价结果见图2～3。

2.4Meta分析结果

2.4.1临床总有效率改善情况比较：3项研究报道了临床总有效率[2-3,5]，各研究间无统计学异质性(P=0.74，I2=0)，因此采用固定模型合并效应量分析，见图4。Meta分析结果显示，治疗后观察组患者的临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.33，95%CI=1.17～1.52，P<0.000 01)。

2.4.2血糖改善情况比较：有6项研究报道了空腹血糖改善情况[2-7]，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=94%)，故选用随机效应模型进行分析，见图5。Meta分析结果显示，治疗后2组患者的空腹血糖水平比较，差异无统计学意义(MD=-0.34，95%CI=-1.14～0.45，P=0.40)。

有4项研究报道了餐后2 h血糖改善情况[3-5,7]，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=98%)，故选用随机效应模型进行分析，见图5。Meta分析结果显示，治疗后观察组与对照组患者的餐后2 h血糖比较，差异无统计学意义(MD=-0.84，95%CI=-2.67～0.99，P=0.37)。

有4项研究报道了糖化血红蛋白改善情况[4-7]，各研究间无统计学异质性(P=0.76，I2=0)，故选用固定模型进行分析，见图6。Meta分析结果显示，治疗后2组患者的糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义(MD=-0.02，95%CI=-0.19～0.15，P=0.37)。

图2　偏倚风险比例Fig 2　Ratio of bias risk

图3　偏倚风险总结Fig 3　Summary of bias risk

2.4.3肾功能改善情况比较：有4项研究报道了尿白蛋白排泄率改善情况[2-3,5-6]，各研究间存在统计学异质性(P=0.009，I2=74%)，故选用随机效应模型进行分析，见图7。Meta分析结果显示，治疗后观察组患者的尿白蛋白排泄率显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-21.03，95%CI=-31.75～-10.31，P=0.000 1)。

有2项研究报道了尿素氮改善情况[6-7]，各研究间无统计学异质性(P=0.31，I2=4%)，故选用固定模型进行分析，见图8。Meta分析结果显示，治疗后2组患者的尿素氮比较，差异无统计学意义(MD=-0.16，95%CI=-0.59～0.27，P=0.46)。

图4　2组患者临床总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4　Meta-analysis forest plot of clinical total efficacies in between two groups

图5　2组患者治疗后空腹血糖和餐后2 h血糖水平比较的Meta分析森林图Fig 5　Meta-analysis forest plots of comparison of FBG and PBG between two groups after treatment

图6　2组患者治疗后糖化血红蛋白水平比较的Meta分析森林图Fig 6　Meta-analysis forest plots of comparison of HbA1c between two groups after treatment

图7　2组患者治疗后尿白蛋白排泄率水平比较的Meta分析森林图Fig 7　Meta-analysis forest plots of comparison of UAER between two groups after treatment

图8　2组患者治疗后尿素氮水平比较的Meta分析森林图Fig 8　Meta-analysis forest plots of comparison of BUN between two groups after treatment

有3项研究报道了血肌酐改善情况[3,6-7]，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=93%)，故选用随机效应模型进行分析，见图9。Meta分析结果显示，治疗后2组患者的血肌酐比较，差异无统计学意义(MD=-9.19，95%CI=-8.72～3.55，P=0.16)。

2.4.4全血黏度(高切和低切)改善情况比较：有3项研究报道了全血高切黏度改善情况[2-3,7]，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 1，I2=90%)，故选用随机效应模型进行分析，见图10。Meta分析结果显示，治疗后观察组患者的全血高切黏度显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.06，95%CI=-1.46～-0.65，P<0.000 01)。

有3项研究报道了全血低切黏度改善情况[2-3,7]，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=92%)，故选用随机效

应模型进行分析，见图10。Meta分析结果显示，治疗后观察组与对照组患者的全血低切黏度比较，差异有统计学意义(MD=-1.78，95%CI=-3.43～-0.12，P=0.04)。

2.4.5血脂改善情况比较：有5项研究报道了总胆固醇改善情况[2-5,7]，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=95%)，故选用随机效应模型进行分析，见图11。Meta分析结果显示，治疗后观察组患者的总胆固醇水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.98，95%CI=-1.67～-0.29，P=0.006)。

有6项研究报道了三酰甘油改善情况[2-7]，各研究间存在统计学异质性(P=0.000 1，I2=80%)，故选用随机效应模型进行分析，见图11。Meta分析结果显示，治疗后观察组患者的三酰甘油水平显著低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.40，95%CI=-0.67～-0.13，P=0.004)。

有3项研究报道了低密度脂蛋白胆固醇改善情况[3,5-6]，

图9　2组患者治疗后血肌酐水平比较的Meta分析森林图Fig 9　Meta-analysis forest plots of comparison of Scr between two groups after treatment

图10　2组患者治疗后全血高切黏度和全血低切黏度水平比较的Meta分析森林图Fig 10　Meta-analysis forest plots of comparison of whole blood high-shear viscosity and whole blood low-shear viscosity between two groups after treatment

图11　2组患者治疗后总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平比较的Meta分析森林图Fig 11　Meta-analysis forest plots of comparison of TC，TG，LDL-C and HDL-C between two groups after treatment

各研究间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=97%)，故选用随机效应模型进行分析，见图11。Meta分析结果显示，治疗后观察组患者的低密度脂蛋白胆固醇水平显著低于对照组，差异无统计学意义(MD=-0.60，95%CI=-1.58～0.39，P=0.23)。

有1项研究报道了高密度脂蛋白胆固醇改善情况[3]，结果表明，治疗后观察组患者的高密度脂蛋白胆固醇水平显著高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.32，95%CI=0.10～0.55，P=0.005)。

2.5发表偏倚分析与敏感性分析

选取三酰甘油水平为指标绘制倒漏斗图，见图12。结果发现，绘制的倒漏斗图不对称，提示纳入的文献可能存在发表偏倚。

图12　三酰甘油水平的倒漏斗图Fig 12　Funnel plot of TG

3　讨论

DKD是糖尿病最严重的并发症之一，为糖尿病主要的微血管并发症，是一种以血管损害为主的肾小球病变，是糖尿病死亡的主要原因之一。因此，合理的防治对延缓病程、提高患者的生活质量和生存率有重大意义。现代医学研究结果表明，DKD的发生和发展与长期高血糖、激素及血管活性物质代谢异常、血流动力学异常及遗传等因素有关[8]。研究结果表明，即使在全身血压正常时，抗高血压药ACEI和ARB的使用也可通过改善肾内血流动力学、减少尿蛋白排出，抑制系膜细胞、成纤维细胞和巨噬细胞活性，改善滤过膜通透性等发挥肾脏保护作用，因而被推荐早期使用[9]。临床一线对于早期DKD患者，一般使用基础降糖治疗和ACEI/ARB来控制病情，但中西药联合使用的现象也越来越普遍，复方血栓通胶囊因有活血祛瘀、扩张血管、改善血液循环等功效，所以将其与传统降压药ACEI/ARB联用来协助治疗。

本系统评价共纳入6项RCT，合计532例早期DKD患者，其中观察组269例，对照组263例。Meta分析结果显示，复方血栓通胶囊与ACEI/ARB联用治疗早期DKD在临床总有效率、尿白蛋白排泄率、全血高切黏度、全血低切黏度、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇等方面的改善情况均显著优于单用ACEI/ARB类药物，差异均有统计学意义(P<0.05)。其中，尿白蛋白排泄率的显著降低，标志着肾小球滤过功能的恢复，因而，对于评价DKD患者肾功能的改善具有重要意义[10-11]。尿白蛋白排泄率的降低说明复方血栓通胶囊与ACEI/ARB联用具有协同保护肾脏的作用。同时，观察组患者治疗后血脂情况得到明显改善，减少了血栓形成，降低了总胆固醇、三酰甘油等在肾间质和肾小球的沉积，延缓了肾小球硬化的发展，这也是改善DKD患者预后的重要因素之一。与对照组比较，观察组患者治疗后的全血高切黏度显著降低，说明血栓通与ACEI/ARB联用后血液黏稠度降低，改善了血液循环及微循环障碍，有利于病情缓解。但患者在血糖、血肌酐、尿素氮、低密度脂蛋白胆固醇等方面的改善均不明显，差异无统计学意义(P>0.05)。其中，血糖改善不明显可能是与2组患者均经过常规基础治疗(包括降糖治疗)有关，2组患者常规治疗后又分别应用复方血栓通胶囊联合ACEI/ARB和单用ACEI/ARB，此时血糖水平已经得到明显控制，所以加用复方血栓通胶囊后降糖作用不明显。

本次Meta分析存在一些局限性：(1)纳入的6项RCT均未说明盲法的实施和分配隐藏等，有5项也未详细描述随机方法，纳入文献质量较低。(2)纳入的研究在疗程和纳入研究病例数(包括观察组和对照组)等方面存在一定差异，且多项指标间临床研究结果异质性较大，存在潜在发表偏倚，可能会降低分析结论的可靠性。因此，后续研究中需要更多详细地描述临床试验采用的具体随机方法，如何实施双盲和分配隐藏等高质量的RCT加以验证。

综上所述，复方血栓通胶囊联合ACEI/ARB类药物可显著提高早期DKD的疗效，改善患者生活质量，提高存活率，因此，在早期DKD的治疗中，复方血栓通胶囊联合ACEI/ARB具有积极的意义。

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Meta-analysis of Efficacy of Compound Xueshuantong Capsules Combined with ACEI/ARB in Treatment of Diabetic Kidney Disease

HUANG Qiuming1， SUN Jieyu2

(1.Dept.of Pharmacy, Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology, Hubei Wuhan 432000, China； 2.Basic Medicine and Clinical Medicine College, China Pharmaceutical University, Jiangsu Nanjing 211198, China)

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy of compound Xueshuantong capsules combined with angiotensin-converting enzyme inhibitors(ACEI)/angiotensin receptor blockers(ARB) in treatment of diabetic kidney disease(DKD). METHODS: CJFD, VIP and Wanfang Database were retrieved to collect the randomized controlled trials(RCT)about the efficacy of compound Xueshuantong Capsules combined with ACRI/ARB in treatment of DKD till May. 3rd, 2016, manual retrieval was adopted. Quality evaluation and Meta-analysis of included literatures were conducted. RESULTS: A total of 6 RCTs were included, involving 532 cases. Results of Meta-analysis showed that compound Xueshuantong capsules combined with ACEI/ARB (test group)was better than that of ACEI/ARB(control group) in increasing clinical total effective rate(RR=1.33，95%CI=1.17-1.52，P<0.000 01), reducing UAER(MD=-21.03，95%CI=-31.75--10.31，P=0.000 1), whole blood high-shear viscosity (MD=-1.06，95%CI=-1.46--0.65，P<0.000 01), whole blood low-shear viscosity(MD=-1.78，95%CI=-3.43--0.12，P=0.04), TC (MD=-0.98，95%CI=-1.67--0.29，P=0.006), TG (MD=-0.40，95%CI=-0.67--0.13，P=0.004) and increasing HDL-C (MD=0.32，95%CI=0.10-0.55，P=0.005), there were statistically significant differences between two groups. And there was no significant difference in the FBG (MD=-0.34，95%CI=-1.14-0.45，P=0.40), PBG (MD=-0.84，95%CI=-2.67-0.99，P=0.37), HbA1c (MD=-0.02，95%CI=-0.19-0.15，P=0.37), BUN (MD=-0.16，95%CI=-0.59-0.27，P=0.46), Scr (MD=-9.19，95%CI=-8.72-3.55，P=0.16) and LDL-C (MD=-0.60，95%CI=-1.58--0.39，P=0.23) between two groups. CONCLUSIONS: The efficacy of compound Xueshuantong capsules combined with ACEI/ARB is better than only ACEI/ARB in treatment of DKD.

Compound Xueshuantong capsules; ACEI/ARB; DKD; Efficacy; Meta-analysis

R972+.4

A

1672-2124(2016)08-1081-07

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.027

2016-06-06)

*副主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：2280275098@qq.com