安徽省肿瘤医院抗肿瘤辅助用药应用合理性分析

杨　峰，潘春晓，张小丹，邵菁菁，商玉萍

(安徽医科大学附属省立医院(西区)，安徽省肿瘤医院药剂科，安徽 合肥　230031)



安徽省肿瘤医院抗肿瘤辅助用药应用合理性分析

杨峰*，潘春晓，张小丹，邵菁菁，商玉萍#

(安徽医科大学附属省立医院(西区)，安徽省肿瘤医院药剂科，安徽 合肥230031)

目的：了解安徽省肿瘤医院(以下简称“我院”)抗肿瘤辅助用药的使用情况，为临床规范使用该类药物提供参考，以减轻患者就医负担。方法：通过临床药学管理系统，统计出2015年10—12月我院销售金额排序居前5位的抗肿瘤辅助用药，并对随机抽取的使用相应品种的各50例患者的用药合理性进行分析。结果：我院销售金额排序居前5位的抗肿瘤辅助用药分别为重组人白细胞介素2注射液、艾迪注射液、重组人粒细胞集落刺激因子注射液、盐酸格拉司琼注射液及注射用奥美拉唑钠。抽查的250例使用这5种药品的患者中，共73例存在不合理用药，不合理用药率为29.20%；不合理用药主要表现为超疗程用药、超适应证用药、超剂量用药、溶剂不适宜等。结论：我院抗肿瘤辅助用药存在不合理使用的现象，应加强用药干预，规范抗肿瘤辅助用药的临床应用。

抗肿瘤治疗； 辅助用药； 合理用药

合理应用抗肿瘤辅助用药可有效降低抗肿瘤药不良反应和(或)增强抗肿瘤疗效，明显改善患者生活质量及生存期[1]。有资料显示，目前肿瘤患者住院期间抗肿瘤辅助用药的使用率较高，抗肿瘤辅助用药销售金额占抗肿瘤治疗药物总金额的35%～60%[2-3]，存在重复用药、超适应证用药、疗程不适宜等不合理用药情况，占用了大量的医疗资源。卫计委于2015年11月6日发布了《关于控制公立医院医疗费用不合理增长的若干意见》，要求切实减轻群众医药费用负担。现对安徽省肿瘤医院(以下简称“我院”)2015年10—12月销售金额排序居前5位的抗肿瘤辅助用药的使用情况进行统计分析，探讨该类药物在临床应用过程中存在的不合理情况，以促进临床安全、有效、经济用药，降低抗肿瘤辅助用药使用率，减轻患者就医负担。

1　资料与方法

1.1资料来源

由于抗肿瘤辅助用药尚无明确定义，故在此次调查前，根据《福建省恶性肿瘤辅助治疗临床用药指导原则(试行)》，限定抗肿瘤辅助用药的定义和范围为：恶性肿瘤患者在接受手术﹑放射﹑化疗等治疗过程中，为预防﹑治疗相关毒副作用以及提高相关耐受性或具有抗肿瘤作用而使用的非细胞毒类药物，包括预防和治疗抗肿瘤药引起骨髓、消化道、肝脏、肾脏、心脏等不良反应的药物，预防和治疗放射治疗引起等毒副作用的药物，中成药，免疫调节剂和其他类药物。然后通过医院临床药学管理系统，统计出2015年10—12月销售金额排序居前5位的抗肿瘤辅助用药，分别为重组人白细胞介素2(recombinant human interleukin-2，rhIL-2)注射液、艾迪注射液、重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)注射液、盐酸格拉司琼注射液和注射用奥美拉唑钠。利用医院临床药学管理系统的处方(医嘱)点评模块，分别随机抽取使用上述5种抗肿瘤辅助用药的患者各50例。

1.2方法

参考《北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)》，以各药品说明书为主要依据，对抽取病例的用药合理性进行综合评价与分析。考虑到随着医学实践的发展，药品说明书中的适应证和用法存在着滞后性和不完整性，合理的超说明书用药在临床治疗中也发挥着积极作用。根据《超说明书用药专家共识》，引入充分的文献报道、循证医学研究结果，对评价依据予以补充，如《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识(2015年版)》[4]《肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版)》[5]等。初评后，召开专项点评讨论会议，由药学点评人员、临床专家、医务科相关人员共同参与，经会议讨论最终确定评价结果。

2　结果

2.1我院销售金额排序居前5位抗肿瘤辅助用药的基本使用情况

我院销售金额排序居前5位抗肿瘤辅助用药的基本使用情况见表1。

表1　我院销售金额排序居前5位抗肿瘤辅助用药的基本使用情况

2.2我院销售金额排序居前5位抗肿瘤辅助用药的不合理用药类型分布

抗肿瘤辅助用药的不合理使用主要表现为超疗程、超适应证、超最大剂量、溶剂不适宜和重复用药，部分病例存在2种或2种以上不合理用药类型。我院抗肿瘤辅助用药总体不合理率为29.20%，其中rhIL-2注射液和盐酸格拉司琼注射液的不合理用药问题较严重，见表2。

3　讨论

3.1超适应证

主要表现为：(1)rhIL-2注射液的说明书规定其为肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液，或其他恶性肿瘤的综合治疗，部分患者的诊断与上述肿瘤不符，且病情已稳定，为定期复查，未予以放、化疗；(2)艾迪注射液的说明书规定其用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤及妇科恶性肿瘤，部分患者的诊断与上述肿瘤不符；(3)rhG-CSF注射液的说明书规定其用于成年患者化疗后中性粒细胞计数降至1×109/L(白细胞计数为2×109/L)以下者，部分患者用药前中性粒细胞计数及白细胞计数均高于上述值。IL-2主要通过激活细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞，还可诱导其他细胞因子产生抗肿瘤效应，其为肾癌、黑色素瘤的首选治疗药物，对癌性腹水的疗效较好，对膀胱癌、大肠癌、骨肉瘤、胃癌、肝癌等也有一定的辅助作用[6]。考虑到经济与疗效两方面的因素，本调查中rhIL-2注射液的适应证除肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液外，还增加了同时联合放疗、化疗治疗其他恶性肿瘤，单独使用rhIL-2注射液则判定为不合理使用。艾迪注射液中的斑蝥素在抑制肿瘤细胞的同时不降低血液白细胞数量，无明显的免疫抑制作用，而其余成分具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等协同抗肿瘤作用[7]。相关文献报道，艾迪注射液用于除食管癌、胃癌、大肠癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌等说明书适应证以外的恶性肿瘤，具有提高疗效、减少不良反应、改善患者生活质量的作用[7-8]。但目前这些文献报道尚未被药品说明书等权威资料确认，本调查中艾迪注射液的适应证仍以其说明书为准。粒细胞集落刺激因子能选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化为成熟中性粒细胞。《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识(2015年版)》[4]和美国临床肿瘤学会临床实践指南《白细胞生长因子使用建议》[9]均推荐，存在某些特殊情况而具有粒细胞减少性发热的高危险性患者，或之前化疗出现中性粒细胞减少症等并发症的患者，可预防性使用粒细胞集落刺激因子。故本调查中rhG-CSF注射液的适应证增加上述情况。

表2　我院销售金额排序居前5位抗肿瘤辅助用药的不合理用药类型分布

3.2溶剂不适宜

主要表现为艾迪注射液的说明书规定使用0.9%氯化钠注射液或5%～10%葡萄糖注射液400～450 ml作为溶剂，而部分患者实际溶剂用量仅为250 ml。中药注射剂的成分比较复杂，可能含有色素、蛋白质等成分，使用其说明书规定以外的溶剂，或溶剂量偏少，都很可能因增加不溶性微粒或改变药液的pH，从而影响药物疗效或增加发生不良反应的风险[10-11]。作为中药注射剂，艾迪注射液的溶剂选择及用量应严格按照其说明书执行。

3.3重复用药

主要表现为格拉司琼与托烷司琼的联合应用。格拉司琼与托烷司琼同时使用会竞争性与血清白蛋白结合，血液游离药物浓度升高，且两者均为高选择性五羟色胺3受体拮抗剂，两者联合应用，提高止吐效果的作用不明确，但可能增加不良反应的发生概率及严重程度。如止吐效果不佳，可考虑在不增加药物剂量的同时联合应用地塞米松。

3.4超最大剂量

主要表现为：(1)rhIL-2注射液的说明书规定其用于恶性肿瘤治疗时，1日剂量为20～100万IU/m2，有患者体表面积不足1.5 m2而用药剂量为200万IU、1日1次；(2)rhG-CSF注射液的说明书规定其用于化疗所致的中性粒细胞减少症时，1日剂量为2～5 μg/kg，患者体质量仅50 kg而用药剂量为300 μg、1日1次；(3)格拉司琼的说明书规定其1日最高剂量不应超过9 mg，部分患者的实际用法与用量为1次6 mg、1日2次。rhIL-2注射液的说明书明确指出：“应严格掌握安全剂量。使用本品低剂量、长疗程可降低毒性，并可维持抗肿瘤活性”。而粒细胞集落刺激因子大多在低剂量使用时即可获得理想疗效，超大剂量使用并不一定能带来额外的益处,反而增加了患者的经济负担和发生毒副作用的风险[12]。《肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版)》[5]也指出：增加五羟色胺3受体拮抗剂的剂量不会增加疗效，但可能增加不良反应，甚至发生严重的不良反应(心电图QT间期延长)。因此，抗肿瘤辅助用药在临床使用过程中应注意避免剂量过大的情况。

3.5超疗程

主要表现为：(1)rhIL-2注射液的说明书规定其用于恶性肿瘤的治疗时，4周为1个疗程，部分患者用药时间为5周及以上；(2)艾迪注射液与放、化疗联合应用时，疗程应与放、化疗同步，部分患者放、化疗前数日即开始使用艾迪注射液，且放、化疗后未及时停药；(3)rhG-CSF注射液的说明书规定中性粒细胞计数回升至5×109/L时应停药，部分患者未及时停药；(4)格拉司琼的说明书规定其应于治疗前30 min静脉注射，部分患者于放、化疗前数日即开始使用，且用药持续数周；(5)部分患者在放、化疗前数日即开始使用奥美拉唑预防消化系统不良反应，且放、化疗结束后仍继续使用。多数药品说明书均明确规定了该药的具体疗程，这些都是经过大量临床试验得出的最佳治疗周期，故应严格按照其说明书的要求制订用药疗程。而对于说明书没有明确规定疗程的药品，也并不意味着可以随意制定其用药疗程。如奥美拉唑的说明书并未明确提及具体疗程。《美国国立综合癌症网络止吐临床实践指南(2015年)》、我国《肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版)》[5]等推荐，在神经激肽1受体拮抗剂、地塞米松、五羟色胺3受体拮抗剂的基础上，可根据患者实际情况联合应用劳拉西泮、H2受体阻断剂或质子泵抑制剂；当使用顺铂、环磷酰胺等高致吐性化疗方案时，可在化疗期间连用5 d内使用抑酸药(H2受体阻断剂或质子泵抑制剂)，使用其他方案时，建议化疗当日使用抑酸药；化疗期间预防性使用注射用质子泵抑制剂时，建议单次用药即可[13]。长期或过度使用抗肿瘤辅助用药，在增加患者就医负担的同时，还可能引起对患者治疗不利的药物性伤害，违背最初的用药目的。

3.6建议

本调查结果显示，我院抗肿瘤辅助用药的不合理用药情况较严重。为规范临床抗肿瘤辅助用药的使用，达到安全、有效、经济用药的目的，将继续对抗肿瘤辅助用药进行专项点评，每季度1次，连续4次。同时，建议医院相关部门采取以下措施进行干预：(1)加强医务人员的药学培训，定期对医务人员进行药学相关知识培训，使其熟悉抗肿瘤辅助用药的适应证、用法与用量、疗程等，严格按照药品说明书相关内容制订给药方案。(2)对抗肿瘤辅助用药医嘱进行审核，临床药师重点对药物适应证、疗程、用法与用量等的适宜性进行审核，如发现不合理用药情况，及时与医师沟通，并要求修改或调整[14]。(3)完善医院信息系统相关设置，设置医嘱自动审核功能，拦截用法与用量不合理、溶剂不合理等医嘱，对存在超适应证、超疗程、重复用药情况的医嘱予以警示。(4)专项点评与反馈，每次对抗肿瘤辅助用药进行专项点评并经专家会议讨论后，将点评中发现的问题及时反馈至临床科室及当事临床医师，限期整改。(5)落实奖惩措施、采取行政干预，专项点评中发现的问题反馈至临床后，如再次出现相同问题，上报至医务科，作为重要指标纳入医院评审评价和医师定期考核指标体系，对造成严重后果者予以相应处分。

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Analysis on Application Rationality of Anti-tumor Adjutant Drugs in Anhui Provincial Cancer Hospital

YANG Feng，PAN Chunxiao，ZHANG Xiaodan，SHAO Jingjing，SHANG Yuping

(Dept.of Pharmacy，Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University(West), Anhui Provincial Cancer Hospital, Anhui Hefei 230031, China)

To investigate the application status of anti-tumor adjutant drugs in Anhui Provincial Cancer Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”), so as to provide reference for the standardization application in clinic and reduce the burden on patients. METHODS: Based on clinical pharmacy management system (PASS), the top five anti-tumor adjutant drugs ranked by consumption sum from Oct. to Dec. 2015 were collected, analysis was conducted on the application rationality of the randomly selected drug categories(50 cases each). RESULTS: The top five anti-tumor adjutant drugs ranked by consumption sum were respectively Recombinant human interleukin-2 injections, Aidi injections, Recombinant human colony-stimulating factor injections, Granisetron hydrochloride injections and omeprazole sodium for injection. Of the 250 cases with the five drugs, 73 cases were irrational drug use, the irrational rate was 29.20%; the irrational drug use were mainly performed as over treatment course, over indications, over maximum dose and inappropriate solvent, etc.. CONCLUSIONS: There are still some irrational phenomenon in the application of anti-tumor adjutant drugs. It is necessary to strengthen the administration intervention and standardize the clinical application of anti-tumor adjutant drugs.

Anti-tumor treatment; Adjutant drugs; Rational drug use

主任药师。研究方向：药事管理。E-mail：281729916@qq.com

R979.1

A

1672-2124(2016)08-1126-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.041

2016-04-14)

*药师。研究方向：临床药学。E-mail：yangfeng_987@163.com