丹参川芎嗪注射液治疗糖尿病周围神经病变的系统评价

裴建梅，李瑞飞，粟　丹，程　刚#

(1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳　110015； 2.深圳四环医药有限公司市场部，广东 深圳　518033)



丹参川芎嗪注射液治疗糖尿病周围神经病变的系统评价

裴建梅1，2*，李瑞飞1，粟丹2，程刚1#

(1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳110015； 2.深圳四环医药有限公司市场部，广东 深圳518033)

目的：系统评价丹参川芎嗪注射液治疗糖尿病周围神经病变的有效性和安全性。方法：计算机检索中国生物医学文献服务系统、中国知网学术文献总库、维普中文生物医学期刊数据库、万方数字化期刊库、Pubmed、Embase和Cochrane Library等数据库，检索时间截至2015年9月。按照Cochrane系统评价方法查找丹参川芎嗪注射液治疗糖尿病周围神经病变的随机对照试验，进行数据库提取和质量评价后，采用Rev Man 5.3软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：与对照组比较，丹参川芎嗪注射液可以明显提高糖尿病周围神经病变患者的治疗总有效率(RR=1.31，95%CI=1.23～1.40，Z=8.09，P<0.000 01)，并且异质性较小(P=0.41，I2=3%)；对于腓总神经运动传导速度、正中神经运动传导速度、腓总神经感觉传导速度和正中神经感觉传导速度等指标的改善方面，丹参川芎嗪注射液治疗组亦优于对照组，但分析显示，结果的异质性均较高。结论：与其他治疗药物相比，丹参川芎嗪注射液能更好地改善糖尿病周围神经病变的临床结局。

丹参川芎嗪注射液； 糖尿病周围神经病变； 系统评价； 随机对照试验

随着生活水平的逐渐提高，不良饮食习惯、缺乏运动、肥胖等因素的综合影响，国内成年人糖尿病患病率逐渐上升，总体发病率高达11.6%[1]。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的并发症之一，糖尿病患者中DPN的患病率可达28%～90%，是糖尿病患者致残的常见原因[2]。丹参川芎嗪注射液由盐酸川芎嗪和丹参素2种有效成分组成，是常用的活血化瘀类药物，两者联合应用具有较强的扩张冠状动脉、降低血黏度、改善血流动力学、改善微循环、调节血小板功能和抗凝作用[3-4]。丹参川芎嗪注射液在临床上主要被用于治疗治疗闭塞性脑血管疾病和缺血性心血管疾病。2008年以来，陆续有丹参川芎嗪注射液治疗DPN的报道，大多数研究的干预措施是患者首先进行糖尿病基础治疗，随后采用丹参川芎嗪注射液联合甲钴胺、前列地尔或其他药物治疗DPN，但疗程时间都较短，疗效也参差不齐，目前缺乏多中心、大样本的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)结果支持丹参川芎嗪注射液治疗DPN的疗效和安全性。现对丹参川芎嗪注射液治疗DPN的RCT进行文献荟萃(Meta)分析，为丹参川芎嗪注射液用于DPN的临床治疗提供进一步的循证医学依据。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型：RCT，无论是否使用盲法，语种不限。

1.1.2研究对象：有明确的诊断标准。所有患者均符合世界卫生组织关于糖尿病的诊断标准，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L。所有患者均符合DPN诊断标准，感觉功能障碍，运动功能障碍，营养功能障碍，肌电图检查提示正中神经、腓神经有传导障碍等，排除非糖尿病引起的周围神经病变。

1.1.3干预措施：所有患者均给予糖尿病常规治疗，对照组患者仅进行基础治疗，观察组患者在对照组的基础上加用丹参川芎嗪注射液静脉滴注，每日剂量和使用频次、疗程不限。

1.1.4结局指标：主要结局指标为临床总有效率(总有效=显效病例数+有效病例数)；次要结局指标为神经传导速度[运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)、感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)]；不良反应发生情况。

1.1.5排除标准：丹参川芎嗪注射液治疗DPN的动物试验、组织研究、回顾性分析；观察组患者使用了穴位注射、针灸或其他物理学治疗方法；观察组患者在对照组基础上加用了其他药物；合并严重心脏、脑、肝脏、肾脏疾病或并发症；重复发表的文献只保留其中符合条件的1篇。

随着世界安全局势日益复杂，水域冲突正朝着多元化的方向发展，逐渐由水上渗透至水下。蛙人、蛙人运载器和水下机器人等小型化水下武器装备的崛起对相关设备和人员的安全造成了巨大威胁。目前，各国为对此类小目标进行检测,发展出多种蛙人探测声呐(Diver Detection Sonar，DDS),用于对港口等水域进行安全防御。DDS用于水下安保重要的战术指标包括作用距离、目标分辨能力和定位精度等，设计难点在于目标对象的低速度、低回波强度(TS=-25～-15 dB)和混响噪声的干扰。

1.2文献检索

检索数据库包括中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网学术文献总库(CNKI，1979—)、维普中文生物医学期刊数据库(CMJD，1989—)、万方数字化期刊库(1989—)、PubMed(1966—)、Embase(1966—)和Cochrane Library，检索时间截至2015年11月。中文检索以“丹参”为主题词初次检索，再以“糖尿病”OR“糖尿病周围神经病变”进行再次检索。英文检索以“salvia miltiorriza”“Danshen”“diabetes”“diabetes mellitus”“diabetic”为检索词进行检索，阅读标题和摘要后，排除非DPN的相关研究。

1.3数据提取与质量评价

由2位研究者独立阅读文献进行筛选，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，确定是否真正符合纳入标准，随后交叉核对，意见不一致时，通过讨论或征求第三方协助解决。资料提取的内容包括研究的一般情况、2组患者的基线情况和疾病情况、干预措施、试验结局指标和不良反应发生情况。如报道不详，则通过电话与作者联系进行补充。按Cochrane系统评价员手册的偏倚风险评估工具对纳入文献的质量进行评价，主要评价内容包括：随机序列的产生；分配方案的隐藏；对患者和医师实施的盲法；对结局评价者实施的盲法；结果数据的完整性；选择性报告结果；其他来源偏倚。各个维度评价结果用“low risk”表示低偏倚风险，“high risk”表示高偏倚风险，“unclear risk”表示文献对偏倚评估未提供充足的信息或提供的信息不确定。

1.4统计学分析

采用Cochrane协作网的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用风险比(RR)表示，计量资料采用均数差(MD)表示，各效应量也以95%可信区间(95%CI)表示。合并数据时进行异质性检验，当P≥0.10、I2≤50%时，提示研究间具有统计学同质性，可采用固定效应模型进行分析；当P<0.10、I2>50%时，提示研究间存在统计学异质性，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素(如干预措施、剂量不同等)进行亚组分析；当各研究间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行分析，并进行敏感性分析检验结果的可靠性。当纳入的研究多于9个时，应用漏斗图以判断是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1文献检索结果

最终纳入定量分析的文献有11篇[5-15]，均来自中文期刊，具体文献检索和筛选流程见图1。

图1　文献检索和筛选流程Fig 1　Document retrieval and selection process

2.2纳入文献的基本特征

最终纳入的11篇文献均为平行RCT，共1 068例患者，研究对象不受糖尿病类型、性别、年龄、种族和病程限制。对照组和观察组患者均给予糖尿病常规治疗，观察组患者在常规治疗的基础上加用丹参川芎嗪注射液静脉滴注，1日5～20 ml，1日1次，疗程12～28 d。11篇文献均提供了丹参川芎嗪注射液治疗DPN的临床总有效率，其中9篇报告了神经传导速度[6，8-15]；4篇文献进行了安全性评价[6-7，9-10]，均报告无明显不良反应，其余7篇未提及安全性评价；所有文献均未使用副反应量表进行评分。纳入文献的基本特征见表1。

2.3方法学质量评价

纳入的11篇文献中，仅1篇[11]描述了随机序列的产生方法，其余均只提及“随机分组”字眼，未具体描述随机方法；均未描述分配隐藏方法；均不设盲；均无脱落或失访报道；均未描述偏倚来源，见表2。

表1　纳入文献的基本特征

注：T.观察组；C.对照组；①总有效率；②神经传导速度；③血糖水平；④血脂水平；⑤血液流变学

Note：T.Observation group；C.Control group；①Total effective rate；②Conduction velocity of nerves；③Blood glucose level；④Blood lipid level；⑤Hemorheology

表2　纳入文献的方法学质量评价

2.4Meta分析

2.4.1总有效率：11篇文献均报道了临床总有效率。异质性检验结果显示，各研究的异质性无统计学意义(P=0.41，I2=3%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，观察组患者的总有效率明显优于对照组(RR=1.31，95%CI=1.23～1.40，Z=8.09，P<0.000 01)，见图2。

2.4.2神经传导速度变化情况：8篇文献[6，8-9，11-15]报道了2组患者治疗后腓总神经MNCV变化情况；7篇文献[6-9，12-15]报道了2组患者治疗后正中神经MNCV变化情况；7篇文献[6-9，11-14]报道了2组患者治疗后腓总神经SNCV变化情况；7篇文献[6-9，12-15]报道了2组患者治疗后正中神经SNCV变化情况。各研究间统计学异质性均较大，进一步对异质性来源进行分析，按照疗程、用药剂量分别进行亚组分析，各亚组间仍存在较大统计学异质性。考虑这些因素可能无临床异质性，故各指标均采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组患者所有次要结局指标的差异均有统计学意义，表明丹参川芎嗪注射液在改善DPN患者的神经传导速度(MNCV、SNCV)方面优于其他治疗药物，见图3～6。

2.5敏感性分析

由于纳入的11篇文献的方法学质量均不高，故采用每次剔除1篇文献后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。剔除前后分析结果的差异无统计学意义，提示所有Meta分析结果可靠。

2.6发表偏倚分析

分析丹参川芎嗪注射液治疗DPN与对照组总有效率的发表偏倚，漏斗图显示，各点分布呈不对称性，表明本研究纳入的文献存在潜在的发表性偏倚，见图7。

3　讨论

DPN的病因及发病机制目前还不是完全清楚，主要由高血糖的毒性、氧化应激、微血管病变、脂代谢异常等多种因素互相作用引起[16]。临床上主要表现为四肢疼痛、麻木，间歇性跛行，灼热感、发凉等感觉及功能异常。丹参川芎嗪注射液治疗DPN的机制主要为抑制血小板聚集，改善微循环，增加神经血流量，改善缺血缺氧，促进DPN组织的修复，以提高神经传导速度。

图3　2组患者腓总神经MNCV变化比较的Meta分析森林图Fig 3　Comparison of Meta-analysis forest plot of changes of motor nerveconduction velocity of common peroneal nerve between two groups

图4　2组患者正中神经MNCV变化比较的Meta分析森林图Fig 4　Comparison of Meta-analysis forest plot of changes of median nerve conduction velocity between two groups

图5　2组患者腓总神经SNCV变化比较的Meta分析森林图Fig 5　Comparison of Meta-analysis forest plot of changes of sensory conduction velocity of common peroneal nerve between two groups

图6　2组患者正中神经SNCV变化比较的Meta分析森林图Fig 6　Comparison of Meta-analysis forest plot of changes of median nerve sensory conduction velocity outcomes between two groups

图7　发表偏倚的倒漏斗图Fig 7　Funnel plot of publication bias

为了进一步证实丹参川芎嗪注射液治疗DPN的疗效，本研究对符合纳入标准的11篇文献进行Meta分析，结果显示，丹参川芎嗪注射液联合常规疗法治疗DPN，可以提高临床总有效率；亚组分析结果显示，随着丹参川芎嗪注射液用量的提高(10、15、20 ml/d)，总有效率随之递增，20 ml/d的效果最好。对于腓总神经MNCV、正中神经MNCV、腓总神经SNCV和正中神经SNCV等指标的改善方面，丹参川芎嗪注射液联合常规治疗的观察组亦优于对照组。纳入的11篇文献中，4篇进行了安全性评价[6-7，9-10]，均报告无明显不良反应，提示丹参川芎嗪注射液治疗DPN的安全性尚好；其余7篇未提及安全性评价，说明丹参川芎嗪注射液安全性评价资料还不充分。

本研究也存在着不足：(1)纳入11篇文献的样本总量为1 068例，均为小样本RCT，且方法学质量不高；(2)丹参川芎嗪注射液在国外几乎没有应用，所以纳入的研究全为中文文献，研究对象仅为国内人群，影响结果的外推性；(3)各RCT中常规治疗的药物种类、剂量、生产厂家、批号等不全相同，导致研究的重复性差，可能会影响本研究的同质性；(4)各项研究样本量较小，可能存在测量误差，次要结局指标神经传导速度(MNCV、SNCV)的Meta分析异质性大，亚组分析结果无实质性改变，敏感性分析结果也显示差异无统计学意义。

综上所述，丹参川芎嗪注射液联合常规疗法治疗DPN有效，且没有严重的不良反应，可以作为DPN治疗的一种选择。鉴于目前文献研究的局限性，今后开展临床试验，需要设计严谨的、大样本的随机、双盲对照试验，为其临床应用提供级别更高的循证医学依据。

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Meta-analysis on Danshenchuanxiongqin Injections in Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

PEI Jianmei1，2, LI Ruifei1, SU Dan2, CHENG Gang1

(1.College of Life Science and Biological Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University,Liaoning Shenyang 110015, China; 2.Dept.of Marketing，Shenzhen Sihuan Pharmaceutical Company,Guangdong Shenzhen 518033, China)

OBJECTIVE：To systematically evaluate the efficacy and safety of Danshenchuanxiongqin injections in treatment of diabetic peripheral neuropathy. METHODS: SinoMed, CNKI, CMJD, CSPD, Pubmed, Embase and Cochrane Library were retrieved by computers till Sept. 2015. Randomized controlled trials (RCTs) of diabetic peripheral neuropathy were searched by Cochrane system evaluation method, after extraction and quality evaluation for database, Rev Man5. 3 software was used for data analysis. RESULTS: Compared with control group, Danshenchuanxiongqin injections could significantly increase the total effective rate of patients with diabetic peripheral neuropathy (RR=1.31，95%CI=1.23-1.40，Z=8.09，P<0.000 01), with a low heterogeneity(P=0.41,I2=3%). Meanwhile, the improvement of motor nerveconduction velocity of common peroneal nerve, median nerve conduction velocity, sensory conduction velocity of common peroneal nerve and median nerve sensory conductionvelocityoutcomes in treatment group were better than that of control group, with a high heterogeneity. CONCLUSIONS: Compared with other treatment drugs, Danshenchuanxiongqin injections can significantly improve the clinical outcomes of diabetic peripheral neuropathy.

Danshenchuanxiongqin injections; Diabetic peripheral neuropathy; System evalution; Randomized controlled trials

博士生导师，教授。研究方向：缓控释制剂、生物药剂学、临床药学、上市制剂质量一致性评价。E-mail：1454625160@qq.com

R932

A

1672-2124(2016)08-1076-05

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.026

2016-05-06)

*主管药师，在读硕士研究生。研究方向：临床药学。E-mail：melon_pei@126.com