活血化瘀法治疗慢性乙型肝炎的组方用药规律分析

杨铂，王均宁

(山东中医药大学,济南250355)



活血化瘀法治疗慢性乙型肝炎的组方用药规律分析

杨铂，王均宁

(山东中医药大学,济南250355)

目的探讨活血化瘀法治疗慢性乙型肝炎的组方用药规律。方法 利用中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(维普)构建活血化瘀法治疗慢性乙型肝炎的方剂数据库，录入中医传承辅助平台(v2.5)软件，采用软件集成的数据挖掘方法进行组方规律分析。结果共获取文献398篇，共得出225首方剂，共涉及214种药，应用频率最高的为丹参。药性为寒，药味为苦，药物归经为肝的频次最高。通过关联分析发现，活血药物的配伍以丹参为核心，与之关联密切的为健脾补气药，次为清热解毒药。结论以活血化瘀法治疗慢性乙型肝炎的中药配伍以丹参为核心，活血化瘀药物以和血药为主，最常配伍健脾益气药物，次为清热利湿解毒药物。

慢性乙型肝炎;活血;化瘀；中医传承辅助平台;组方规律

慢性乙型肝炎是我国的常见疾病，根据流行病学调查，我国现有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者约9 300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2 000万例。我国60%的肝硬化和80%的肝癌是由HBV感染引起[1]。中医药学认为，血瘀是慢性乙型肝炎的关键病机，活血化瘀法是贯穿于慢性乙型肝炎治疗的关键治法。本文应用中医传承辅助系统，通过频次分析、关联规则、基于互信息法的熵聚类等数据挖掘技术探求近40年来中医文献中体现活血化瘀法治疗慢性乙型肝炎的用药规律，为中医治疗慢性乙型肝炎提供思路和依据。

1　资料与方法

1.1文献检索策略检索数据库为中国期刊全文数据库(CNKI)和中文科技期刊数据库(维普)，检索年限为1984年～2015年。选用篇名检索词“乙肝”或“乙型肝炎”或“乙型病毒性肝炎”进行第一次检索，然后用“瘀”或“活血”进行第二次检索，同时结合每篇论文的主题词、关键词与摘要，交叉搜寻，再从目标文献和综述类文献所列的参考文献中进行追踪查询。

1.2入选及排除标准选择包括以活血化瘀法为主治疗慢性乙型肝炎的有完整处方的所有相关文献中的方剂及其加减方案。排除标准： ①诊为慢性乙型肝炎但伴有其他并发症者；②综述类文献以及相关实验研究中重复出现的相同的中药处方;③文中明确提出病情进展为肝硬化或肝癌；⑥方剂组成未全列出者。

1.3分析方法分析软件采用中医传承辅助平台软件 V2.5，由中国中医科学院中药研究所提供。依照上述标准，将整理好的方剂逐一录入软件， 考虑录入过程中可能出现纰漏，在完成录入之后， 再由双人负责录入数据源的审核。通过“中医传承辅助平台”中的频次分析、关联规则、基于互信息法的熵聚类等数据挖掘方法进行数据的统计分析， 包括药物的四气分布、五味分布、归经分布、药物频次统计、药物配伍关联分析。其中药物的四气药性、五味、归经均参照《中国药典2010版》统计录入。

2　结果

2.1用药频次共获取以活血化瘀法为主治疗慢性乙型肝炎的文献398篇，整理后共得出225首方剂，共涉及214种药物，出现频次大于10次的用药共52种，其中应用频次最高的前五种药物为丹参、赤芍、黄芪、当归、甘草。其具体频次由高到低排列见表1。

2.2四气五味及归经分布对上述药物出现频次大于10次的52味药物进行药性、五味、归经分析，发现药性为寒、温、平、凉、热的频次分别为930、547、253、23、0次,药味为苦、甘、辛、酸、咸的频次分别为1 131、905、410、122、72次。 药物归经为肝、脾、心、肺、胃、肾、胆、大肠、心包、小肠、膀胱、三焦的频次分别为1 185、976、796、622、454、260、199、140、81、54、50、20次。

表1　药物频次表

2.3基于关联规则的药物组合规律根据总处方的20%，计算得出支持度设为45，即组合出现的频次大于45次的组合，进行组方规律统计，见表2。置信度设为0.8，即→符号左边药物出现时，右边药物出现的概率为80%，进行关联规则分析[2]，结果显示，黄芪， 白术→丹参；茯苓→丹参；黄芪， 当归 →丹参；白术， 茯苓→丹参；虎杖→丹参；白花蛇舌草→丹参；黄芪→丹参；赤芍→丹参组合药的置信度分别为0.875、0.855、0.852、0.845、0.824、0.808、0.807、0.802。

表2　药物组合规律

2.4基于复杂系统熵聚类的核心组合分析以改进的互信息法分析为基础，按相关度为5，惩罚度为2的约束，基于软件集成的复杂系统熵聚类算法，演化出3味药的具有内在关联的6组核心药物组合：垂盆草-田基黄-车前草；续断-苦参-杜仲；党参-黄芪-白术；垂盆草-田基黄-平地木；枸杞子-女贞子-五味子；黄芪-大黄-栀子。

2.5基于无监督熵层次聚类的新处方分析在以上组合提取的基础上，进一步应用无监督熵层次聚类算法，得到3个新处方，新方组合：垂盆草-田基黄-车前草-平地木；续断-苦参-杜仲-枸杞子-女贞子-五味子；党参-黄芪-白术-大黄-栀子。

3　讨论

慢性乙型肝炎属于中医“胁痛”、“黄疸”、“积聚”范畴，病位在肝，肝病的治法学研究源远流长，从《内经》首创甘缓、辛散、酸收，到《金匮要略》补充助用焦苦，确定了肝病治法研究的方向，从李冠仙的肝病十法到王旭高治肝三十法肝病治法不断丰富，而近20年来对慢性乙型肝炎的治法研究更加深入，其中活血化瘀法逐渐成为研究热点。肝病发展过程中湿、热、毒、郁、虚等病理因素均可导致血瘀，因此肝病易瘀。对于血瘀本质的研究发现，血管内皮损伤是血瘀证形成的实质[3]。现代研究发现，慢性乙型肝炎患者肝窦内皮细胞出现损伤及功能异常，使肝窦内的血流处于血栓前状态[4]，受损内皮产生的内皮素1刺激Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成导致肝纤维化，减少了肝脏的血流[5]。因此有学者提出，血瘀贯穿整个肝病过程，是其病机枢纽和发展演变的关键[6]；血瘀是慢性乙型肝炎疾病发展过程的必然转归，亦是影响本病进一步发展的重要因素[7]。在临床研究中，许多学者将活血化瘀作为乙型肝炎治疗的基本治法，并认为应把活血化瘀法贯穿于慢性乙型肝炎治疗始终[8，9]。近40年来相关文献报道数百篇，但其用药规律缺乏系统性的整理、总结和提炼，限制了临床推广。因此挖掘文献中慢性乙型肝炎活血药物的应用规律具有重大临床意义。

通过文献分析发现，慢性乙型肝炎活血法为主的方剂中应用活血药物频次最高为丹参(170次)，其次为赤芍(111次)、当归(96次)、郁金(72次)、虎杖(68次)、大黄(46次)、桃仁(40次)、生地黄(39次)，山楂(39次)、三七(37次)、川芎(35次)、红花(32次)、丹皮(30次)、三棱(12次)、泽兰(11次)。按《血瘀证中西医结合诊疗共识》[3]的分类方法，其中丹参、赤芍、当归、生地黄、丹皮为和血药；郁金、大黄、三七、川芎、红花、虎杖、泽兰为活血药；桃仁、三棱为破血药，其中应用次数最多的为和血药，兼具养血和血之功，攻中有守，体现了补肝体助肝用的原则。

慢性乙型肝炎的病因多为湿热疫毒，所有文献用药性味分析发现，以苦味、寒性为主，苦以燥湿，寒以清热，正对应于乙型肝炎的病因特点治疗，符合慢性乙型肝炎临床热证相对较多的特点。此外，苦主泄下通降，可攻瘀祛邪、清泄郁热。药物归经以肝脾经为主，符合临床肝病易传脾的用药法则。活血药物中以丹参用药次数最多，远远超过其他药物。心主身之血脉，肝为藏血之脏，血瘀与心肝关系最为密切，丹参归心、肝经，尤善活血养血。现代药理学研究表明，其具有保护肝细胞[10]、促进肝细胞再生[11]、抗肝纤维化[12]、改善肝脏血液循环[13]等作用。因此丹参成为应用频次最高的核心药物。

通过配伍频次及关联分析发现，活血药物的配伍以丹参为核心，与之关联最密切的为健脾补气药，次为清热解毒药。健脾补气药尤重用黄芪、白术。气为血之帅，气盛则血行滑疾。慢性乙型肝炎多缠绵难愈，久病则耗伤正气，易出现气虚。气虚则无力推动血液运行，而致血液运行涩滞，脉络不畅形成瘀血。张景岳指出：“凡人之气血，犹源泉也，盛则流畅，少则壅滞，故气血不虚则不滞，虚者无有不滞者。”黄芪大补脾肺之气，以资化源，使气旺血生并助推血液运行。丹参性微寒，制约黄芪温燥之性，得黄芪之助活血养血之力大增。现代研究也表明，丹参与黄芪相配伍可降低肝硬化患者门脉高压、抗肝纤维化[14]、抗自由基损伤[15]、减少血管内皮损伤[16]，使得这一对组合的临床配伍意义有了更深入的理论和实践依据。与丹参配伍最多且关联密切的清热药物为虎杖与白花蛇舌草。虎杖和白花蛇舌草均兼具活血化瘀与清热解毒利湿之效，针对慢性乙型肝炎湿热疫毒的病因进行治疗，且白花蛇舌草与虎杖药理学均有保肝及抗HBV的作用[17]。

分析关键药物后形成的核心组合仍以丹参为核心，辅以当归、赤芍、郁金加强活血化瘀，给予白术、茯苓、黄芪益气健脾以助血行，柴胡疏肝理气，虎杖、白花蛇舌草清热利湿解毒，并辅助丹参活血化瘀治疗，全方合用针对慢性乙型肝炎的病因病机特点，用药全面精当，泄运兼顾，标本兼治。

基于互信息法的熵聚类分析容易挖掘出某个专家的独到用药经验，成为潜在的有特殊意义的组合，但是由于频次过低，仅代表了个人经验，无法代表群体的共识，缺乏可重复性检验，其确切的意义有待于进一步研究。本研究基于熵聚类得到3个新组合，其中第一个组合中四药均为清利湿热之品，且均归肝经，相须为用，可清利肝胆湿热，可用于肝胆病湿热壅盛之时。第二个组合中均有补益肝肾的作用，其中续断、杜仲温补肾阳，续断兼可通利血脉，枸杞子、女贞子、五味子益肾阴，唯苦参为苦寒之品，但《神农本草经》言其“主心腹结气，症瘕积聚，黄疸”符合慢性乙型肝炎的临床表现，《名医别录》谓其“养肝胆气，安五脏，定志益精”指出苦参也有补益作用，苦参在其间兼具攻补之效，使补而不滞，故第二组合可作为慢性乙型肝炎患者补益肝肾治疗的新组合。第三组合攻补兼施,组合中党参与黄芪、白术合用补益中州，健脾益气，大黄合用栀子则清利湿热、利胆退黄，借参、术、芪则祛邪而不无伤正之虞,因此本组合适用于肝胆湿热兼气虚、本虚标实、虚实间杂的情况。

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王均宁(E-mail：wjnfj@126.com)

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R512.6

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1002-266X(2016)17-0089-03

2016-02-01)