血清GDF-15、sST2、BNP检测在慢性心力衰竭患者心功能评估中的价值

崔圆，金凤表，孙瓅贤，丁振江，张爱文，巨名飞，张娜，孙宏超，侯维娜，侯瑞田

(承德医学院附属医院,河北承德 067000)



·论著·

血清GDF-15、sST2、BNP检测在慢性心力衰竭患者心功能评估中的价值

崔圆，金凤表，孙瓅贤，丁振江，张爱文，巨名飞，张娜，孙宏超，侯维娜，侯瑞田

(承德医学院附属医院,河北承德 067000)

目的探讨血清生长分化因子15(GDF-15)、可溶性ST2(sST2)及脑钠肽(BNP)水平检测在慢性心力衰竭(心衰)患者心功能评估中的价值。方法 慢性心衰患者70例(心衰组)，按纽约心脏病学会心功能分级分为NYHA Ⅲ级24例、Ⅳ级46例，以同期临床诊断单纯高血压及心律失常患者31例作为对照组。采用超声心动图检测心功能，ELISA法检测GDF-15、sST2，BNP检测仪床旁测定BNP。结果心衰组GDF-15、sST2、BNP、左室舒张末内径(LVEDD)和左室质量指数(LVMI)基线水平均明显高于对照组，左室射血分数(LVEF)及左室相对室壁厚度(RWT)基线水平明显低于对照组(P均<0.01)。与NYHA Ⅲ级比较，NYHA Ⅳ级慢性心衰患者血清GDF-15、sST2、BNP水平及LVEDD、LVMI高，LVEF和RWT低(P均<0.05)。Spearman相关性分析显示sST2、GDF-15、BNP与LVMI、NYHA心功能分级均呈正相关(r分别为0.351、0.236、0.449，0.339、0.305、0.579；P均<0.05)，与LVEF、RWT均呈负相关(r分别为-0.380、 -0.255、-0.496，-0.257、-0.298、-0.409；P均<0.05),sST2、GDF-15与BNP呈正相关(r分别为0.289、0.300，P均<0.05)。ROC曲线分析显示，BNP、GDF-15及sST2区分NYHA Ⅲ级与NYHA Ⅳ级的曲线下面积分别是0.852、0.678和0.706(P均<0.05)。结论 血清GDF-15、sST2、BNP水平均与慢性心衰患者心功能状态密切相关，且均能反映患者病情严重程度；但三者相比，BNP在判断慢性心衰患者心功能分级方面有较高的灵敏度和特异度。

慢性心力衰竭；生长分化因子15；可溶性ST2；脑钠肽；心功能

心力衰竭(简称心衰)是多种心血管疾病的终末阶段，预后极差，是心脏病患者死亡的主要原因。近年来，血液的生物标记物检测作为一种简单、可靠的方法逐渐受到广泛关注。目前脑钠肽(BNP)、N端脑钠肽原(NT-proBNP)、肌钙蛋白等检测及临床应用已较为成熟。基于对心衰发生发展过程中不同病理生理机制的研究，生长分化因子15(GDF-15)和可溶性ST2(sST2)可能作为新的生物标记物，用于心衰的诊断、危险分层和预后评估，目前成为国内外研究热点[1]。本研究旨在分析比较血清GDF-15、sST2、BNP检测在慢性心衰患者心功能状态及病情严重程度评估中的作用。

1　资料与方法

1.1临床资料连续入选2014年11月～2015年8月于承德医学院附属医院心内科住院的慢性心衰患者70例，其中男40例、女30例，年龄36～87(65.3±12.9)岁。按照美国纽约心脏病协会(NYHA)分级分NYHA Ⅲ级24例，NYHA Ⅳ级46例；按基础心脏病分冠心病及扩张型心肌病各35例。入选标准参考人民卫生出版社第8版《内科学》和2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[2]。排除标准：感染、重度瓣膜病、肥厚或限制性心肌病、心肌炎、急性心肌梗死、心源性休克、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、结缔组织病、妊娠哺乳者等。临床诊断为单纯高血压及心律失常患者31例作为对照组，其中男14例、女17例,年龄47～77(61.3±7.1)岁。患者均知情同意，该研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2常规指标的检测检测身高及体质量，计算体质量指数(BMI),BMI=体质量(kg)/身高(m)2；应用日立全自动7600生化分析仪检测血常规、肝肾功能、血脂和离子等指标，应用瑞金方程(M-MDRD-GFR)计算GFR，即M-MDRD-GFR[mL/min·(1.73 m2)]=234.96×[Scr-0.926(mg/dL)]×[ 年龄-0.280)(岁)]×(女性×0.828)。

1.3心功能的检测采用超声心动图。所有患者入院48 h内行超声心动图检查，由本院超声室两名经验丰富的医师负责检查。检查时连续测量3次并记录平均值：左室前后径(LAD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、舒张末室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室射血分数(LVEF)。根据Devereux公式计算左心室质量(LVM),LVM=1.04[(LVEDD+IVST+PWT)3-LVEDD3]-14，左心室质量指数(LVMI)=LVM(g)/体表面积(BSA)(m2),BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×体质量(kg)-0.152 9，左室相对室壁厚度(RWT)=(IVST+PWT)/LVEDD。

1.4血清BNP、GDF-15和sST2测定BNP的测定:患者入院后取肘静脉血2 mL于EDTA采血管中，用美国博适公司生产的BNP检测仪床旁测定。GDF-15和sST2测定:患者均在入院后第二天清晨静息空腹时采集肘静脉血2 mL于无添加剂真空采血管中，室温下血液自然凝固30 min以上，3 000 r/min离心10 min，取上清液于-80 ℃冰箱保存待测。GDF-15、sST2测定均采用ELISA法,试剂盒购自北京海诚远宏科技有限公司，实验步骤按照说明书操作。

2　结果

2.1两组一般临床资料比较 见表1。

2.2两组超声心动图指标水平比较心衰组LAD、LVEDD、LVMI水平明显高于对照组，LVEF、RWT水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.01)；NYHA Ⅲ级与NYHA Ⅳ级比较，各指标差异有统计学意义(P均<0.05)，见表2。

2.3两组血清BNP、GDF-15和sST2水平比较心衰组与对照组BNP、GDF-15、sST2比较，差异有统计学意义(P均<0.01)，且心衰组各指标水平随NYHA分级的增高而增加，NYHA Ⅲ级与NYHA Ⅳ级比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4血清sST2、GDF-15、BNP与各指标相关性分析Spearman相关性分析显示，sST2、GDF-15、BNP与LVMI、NYHA心功能分级均呈正相关(r分别为0.351、0.236、0.449,0.339、0.305、0.579；P均<0.05)，与LVEF、RWT均呈负相关(r分别为-0.380、 -0.255、-0.496,-0.257、-0.298、-0.409,P均<0.05),sST2、GDF-15与BNP呈正相关(r分别为0.289、0.300,P均<0.05)。

表1　两组一般临床资料比较±s)

组别n尿酸(μmol/L)GFR[mL/min·(1.73m2)]总胆固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)血糖(mmol/L)钠离子(mmol/L)心衰组70446.3±158.8**77.1±19.8**3.7±1.0**1.4±0.86.2±1.8**137.9±3.4** NYHAⅢ级24367.5±136.578.8±19.94.1±0.91.5±0.76.1±1.2139.0±2.6 NYHAⅣ级46487.4±155.2#76.3±19.93.5±1.01.4±0.96.3±2.1137.3±3.7对照组31294.9±98.188.8±16.94.5±0.71.5±0.75.2±0.9140.2±2.5

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01;与NYHA Ⅲ级比较，#P<0.05。

表2　两组超声心动图指标比较±s)

注：与对照组比较，*P<0.01;与NYHA Ⅲ级比较，#P<0.05，##P<0.01。

表3　两组血清BNP、GDF-15和sST2水平比较[pg/mL,P50(P25，P75)]

注：与对照组比较，*P<0.01;与NYHA Ⅲ级比较，#P<0.05，##P<0.01。

2.5血清GDF-15、sST2与BNP检测评估心衰心功能分级的能力比较ROC曲线分析显示，血清BNP、GDF-15及sST2区分NYHA Ⅲ级与NYHA Ⅳ级的曲线下面积(AUC)分别是0.852、0.678、0.706(P均<0.05)，截断点分别为884、855、5 947 pg/mL，灵敏度分别为80.4%、58.7%、76.1%，特异度分别为79.2%、70.8%、62.5%。见图1。

3　讨论

心衰是一种以心室功能不全、神经内分泌激活和外周血流分布异常为特征的复杂临床综合征，对心脏损害不可逆转，治疗的关键在于阻断或延缓心肌重构。因此心衰患者的心功能评价及早期诊断对治疗与预后至关重要。近年来，BNP已成为心衰患者诊断、治疗监测和预后评估的“金指标”，可为心衰病情严重程度评估提供依据[2]。本研究结果显示，心衰组血清GDF-15及sST2水平明显高于对照组，说明GDF-15及sST2与心衰病情密切相关。另外，血清GDF-15及sST2水平均与NYHA分级及BNP正相关，与LVEF负相关，提示两者水平均可反映心功能状态及心衰严重程度，这与Kempf等[3]的研究结果相似。因此血清GDF-15及sST2检测对心衰的诊断和病情评估有一定指导意义。

图1　GDF-15、sST2与BNP检测判断NYHA分级的ROC曲线

近年发现，在心肌缺血、炎症反应和压力负荷过大等情况下，GDF-15在心脏中高表达，血清浓度也迅速升高[4]。心衰时，心室容量和压力负荷增加，心肌细胞GDF-15高表达。多项研究发现，GDF-15能抑制心肌重塑和细胞凋亡,是一个重要的心血管保护因子。本研究中GDF-15水平与LVMI和RWT均相关，说明GDF-15与心室重构相关,与Kempf等[5]研究结果相似。但最新研究显示，GDF-15在抗心肌细胞肥大同时，也可以促进心肌成纤维细胞的生长和胶原沉积[6]。另外，有研究显示，GDF-15通过抑制巨噬细胞活化和白细胞浸润，抑制过度炎性反应发生。总之，GDF-15在心衰病理生理发展过程中作用机制是复杂的[7]，进一步研究GDF-15在心室重塑或炎症应激等过程中的调节作用，有利于挖掘GDF-15临床价值。

目前研究[8]显示，ST2是白细胞介素1受体家族的新成员，是心肌细胞和心肌成纤维细胞受到容量或压力负荷变化时分泌的一种血清蛋白，主要包括分泌型(sST2)和跨膜型(ST2L)两种亚型，而IL-33是ST2的功能性配体。研究表明，IL-33/ST2L信号通路有抗心肌细胞肥大和心肌纤维化的作用，但生物机械应力诱导心肌细胞产生大量sST2后，可以阻断IL-33/ST2L的内源性心肌保护作用，进而引起心肌重构和心室功能障碍，最终导致死亡风险增高,因此认为sST2是心肌纤维化和心室重塑的新型标志物[9]。本研究中，sST2水平与LVMI和RWT也存在明显的相关性，由此提示sST2水平异常增高标志着潜在的结构性心脏病和患病高风险，有效抑制心室重构是防治心衰发生发展的一条有意义途径。另外，有研究报道，sST2可与巨噬细胞结合，使血清前炎症细胞因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子水平降低。因此，心衰患者sST2的水平可能还反映炎症水平[10]。

本研究中，ROC曲线分析显示，BNP、GDF-15及sST2区分NYHA Ⅲ级与NYHA Ⅳ级的AUC分别是0.852、0.678、0.706，截断点分别为884、855、5 947 pg/mL，灵敏度分别为80.4%、58.7%、76.1%，特异度分别为79.2%、70.8%、62.5%。虽然BNP易受高龄、心肌缺血、肾功能不全等多因素影响，但相比较于GDF-15和sST2，在判断心衰患者NYHA心功能分级方面仍有较高的灵敏度和特异度，这可能与BNP自身生物学特点和检测技术成熟等方面有关。虽然GDF-15和sST2特异性较差，在多种免疫性或炎症性疾病中均有表达，且目前国内外检测技术存在差异[11]，可能导致结果有所差异，在独立诊断心衰方面有一定局限性；但经多项国内外研究显示，两者均是心血管疾病的有效生物标志物及炎症因子，与心室重构相关，并对心衰严重程度评估有一定的借鉴意义。若与BNP联合检测可优化心衰相关诊断及预后评估的准确度和灵敏度[12]，并可作为BNP的重要补充手段，提高心功能状态诊断的全面性和准确性，为心衰的心功能分级、危险分层和预后评估提供更客观的依据。

综上所述，慢性心衰患者GDF-15和sST2水平与心衰病情严重程度及心室重构密切相关，两者可能成为心衰新的生物标志物，作为BNP及超声心动图的重要补充手段用于心衰的诊断及病情评估，为治疗指导和预后评价提供更多信息。

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Value of GDF-15, sST2 and BNP in evaluating cardiac function of patients with chronic heart failure

CUIYuan,JINFengbiao,SUNLixian,DINGZhenjiang,ZHANGAiwen,JUMingfei,ZHANGNa,SUNHongchao,HOUWeina,HOURuitian

(AffiliatedHospitalofChengdeMedicalUniversity,Chengde067000,China)

ObjectiveTo investigate the value of growth differentiation factor 15 (GDF-15), soluble ST2 (sST2) and brain natriuretic peptide (BNP) in evaluating the cardiac function of patients with chronic heart failure (HF).MethodsA total of 70 inpatients with chronic heart failure were divided into class Ⅲ (n=24) and Ⅳ (n=46) according to the NYHA class. Another 31 patients with hypertension or cardiac arrhythmias were recruited as the control group. Heart function, GDF-15, sST2 and BNP were detected by echocardiography, ELISA method and BNP bedside detector, respectively. ResultsCompared with control group, the levels of GDF-15, sST2, BNP, left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD) and left ventricular mass index (LVMI) were higher, and the levels of left ventricular ejection fraction (LVEF) and relative wall thickness (RWT) were lower in the HF group, and the differences were statistically significant (allP<0.01). Compared with NYHA Ⅲ HF patients, the levels of GDF-15, sST2, BNP, LVEDD and LVMI were higher, the levels of LVEF and RWT were lower in NYHA Ⅳ HF patients, and the differences were statistically significant (allP<0.05). Spearman correlation analysis showed that sST2, GDF-15 and BNP were positively correlated with LVMI and NYHA class (r=0.351, 0.236, 0.449; 0.339, 0.305, 0.579; allP<0.05), while were negatively correlated with RWT and LVEF (r=-0.380,-0.255,-0.496; -0.257,-0.298, -0.409; allP<0.05). GDF-15 and sST2 were positively correlated with BNP (r=0.289, 0.300; allP<0.05). ROC curve analysis showed that the area under curve of NYHA Ⅲ and NYHA Ⅳ with BNP, GDF-15 and sST2 were 0.852, 0.678 and 0.706, respectively (allP<0.05).ConclusionThe levels of GDF-15, sST2 and BNP are closely related with cardiac functional status in patients with chronic HF, and they all may reflect the severity of the patients′ condition, but BNP has a higher sensitivity and specificity in the evaluation of cardiac function in HF patients.

chronic heart failure; growth differentiation factor 10; soluble ST2; brain natriuretic peptide; cardiac function

河北省卫生厅科研项目指导课题(20150420)。

崔圆(1988-)，硕士，主要研究方向为心力衰竭的诊断。E-mail:1109765002@qq.com

简介：侯瑞田(1966-)，硕士，主任医师，主要研究方向为心血管病学。E-mail:hrt65@sohu.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.17.001

R541.6

A

1002-266X(2016)17-0001-04

2016-01-05)