不同放疗时机对诱导化疗的局限型NSCLC患者疗效、免疫功能及预后的影响

王巍，刘冉生，张爱旭，袁智勇

(天津医科大学肿瘤医院，天津300060)



不同放疗时机对诱导化疗的局限型NSCLC患者疗效、免疫功能及预后的影响

王巍，刘冉生，张爱旭，袁智勇

(天津医科大学肿瘤医院，天津300060)

目的研究不同放疗时机对诱导化疗的局限型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床疗效、免疫功能及预后的影响。方法 选取96例接受放疗与NP方案化疗联合治疗的局限型NSCLC患者，依据放疗时机选择的不同将其均分成A、B、C组，放疗分别开始于化疗0、2、5个周期后,比较3组临床疗效、不良反应以及免疫功能指标(CD3+、CD4+、CD8+和NK细胞百分比)，并利用Kaplan-Meier法对3组预后的生存曲线进行分析。 结果A、B、C组治疗总有效率分别为77.4%、62.5%、46.9%，3组及各组间比较，P均<0.05；3组及各组间不良反应发生率比较，P均<0.05；3组CD3+、CD4+、CD8+和NK细胞百分比均较治疗前降低，以A组为著(P均<0.05)；A、B组累计生存率差异无统计学意义，但均高于C组(P均<0.05)。 结论 随着放疗介入时间的延长，局限型NSCLC患者的疗效降低，预后更差，但是对免疫功能的影响相对变小。

肺肿瘤；化学疗法；放射疗法；免疫功能

肺癌作为一种常见的恶性肿瘤，对人类的健康甚至生命产生了极大威胁，其组织学分类主要包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中又以NSCLC最常见。NSCLC的类型较多，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等，其总体5年生存率都很低，且具有较高的恶性程度，大部分患者在诊断之时病情已经恶化转移，失去了手术治疗机会[1～3]，所以放化疗联合治疗已经成为NSCLC治疗的重要手段。目前临床上常用NSCLC的一线化疗方案主要包括NP、TP、GP、DP、AP等，其中又以NP方案(长春瑞滨+顺铂)最常见，虽然各化疗方案的临床疗效值得肯定，但是放疗介入的时间对联合治疗的效果也有着重要影响，且存在争议[4～6]。2008年3月～2010年10月，我们探讨了不同放疗时机对化疗的局限型NSCLC患者临床疗效、免疫功能以及预后的影响。现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料96例局限型NSCLC患者，均经病理检查确诊，均接受NP化疗联合放疗。男62例、女34例，年龄41～78岁。病理类型：腺癌、鳞癌、大细胞癌分别为45、32、19例，有吸烟史71例。入选标准：临床分期为Ⅲ、Ⅳ期，失去手术治疗机会或不愿进行手术，入院前未接受其他治疗，不存在放化疗禁忌证，知情并同意本研究的患者。排除标准：伴有严重肝肾功能障碍、免疫系统疾病、精神异常、不配合治疗的患者。随机将患者均分成A、B、C组，各32例，3组年龄、性别、病理类型及吸烟史有可比性。

1.2治疗方法均接受NP方案(长春瑞滨+顺铂)化疗，第1～3天静滴顺铂(20 mg/m2，溶于500 mL生理盐水) 2～3 h，第1、8天静注长春瑞滨(25～30 mg/m2，溶于50 mL生理盐水)，3周为1个周期。A组介入放疗与化疗同步，B组在化疗2个周期后行介入放疗，D组在化疗5个周期后行介入放疗。放疗：放疗设备为医科达6MV-X直线加速器，计划靶区包括原发灶、同侧肺门、纵膈，2 Gy/次，5次/周，总放射剂量(DT) 60 Gy，如有颈部、锁骨上淋巴结转移灶亦行放疗，DT 60 Gy，完全缓解者做预防性全脑照射，DT 30 Gy/10 Fx。

1.3免疫功能指标的检测利用全自动血细胞分析仪检测患者治疗前后CD3+、CD4+、CD8+和NK细胞的百分比。

1.4疗效评价依据CT或MRI检查以及实体瘤疗效评价标准[7]进行疗效评价，包括以下几种情况：病变进展(PD)：病变两径的乘积增大>25%；病变稳定(SD)：病变两径的乘积增大≤25%，或缩小≤50%；部分缓解(PR)：病变两径的乘积缩小>50%，且持续时间>1个月；完全缓解(CR)：病变完全消失时间>1个月。总有效率=(完全缓解数+部分缓解数)/总病例数×100%。并定期对出院的患者进行电话回访和门诊随访。

2　结果

2.13组临床疗效比较治疗过程中，A组有1例患者因为严重的恶心、呕吐不良反应，退出此项研究。A组CR、PR、SD、PD分别为8、16、5、2例，总有效率77.4%；B组分别为7、13、8、4例，总有效率62.5%；C组分别为5、10、10、7例，总有效率46.9%。3组总有效率比较，χ2=6.225，P=0.044。

2.23组免疫功能指标比较见表1。

表1　3组免疫功能指标比较(%，

注：与同组治疗前相比，*P<0.05; 与B、C组治疗后相比，#P<0.05。

2.33组不良反应比较A组消化道反应2例(包括退出研究的1例)、白细胞减少3例、放射性皮炎2例、放射性肺炎2例、放射性食管炎4例，不良反应发生率为40.6%；B组分别为1、3、1、2、1例，不良反应发生率为25.0%。C组分别为2、1、1、0、1例，不良反应发生率为15.6%，3组及各组间不良反应发生率比较，P均<0.05。

2.43组预后比较对出院患者进行电话或门诊回访，截止至2015年10月末，失访5人。A、B两组的累计生存率差异不存在统计学意义，但都显著高于C组(P均﹤0.05)。见图1。

3　讨论

NSCLC作为呼吸系统中最为常见的恶性肿瘤，具有生长速度快、恶性程度高且易转移等特点。NSCLC患者的生存期很短，不经治疗的情况下约为3个月，在治疗后5年的生存率也不足20%，患者主要的死亡原因是远处癌的转移和严重不良反应引起的并发症[8]。目前化放疗联合应用是临床上治疗晚期NSCLC的最好方案，其能够有效提高近远期临床疗效，降低转移和复发率，延长患者预后生存期，但对于放疗介入治疗的最佳时间目前尚无明确定论。有研究表明，相对于晚期放疗，早期放疗会使局限期NSCLC患者获得更大的生存效益[9～11]，但又有研究表明相对于早期放疗，晚期放疗会明显降低患者的并发症发生率[12～14]，因此，把握疗效和并发症发生率的平衡是确定放疗介入最佳时间的关键。

图1　3组预后生存曲线

本研究首先比较了不同介入时间的放疗联合化疗治疗局限性型NSCLC的临床疗效,结果显示，3组总有效率分别为77.4%、62.5%、46.9%，呈明显降低趋势，表明放疗介入的时间越早治疗效果越好。同时，我们还对患者在治疗过程中产生的不良反应进行了监测，结果发现3组中均有患者出现了消化道反应、白细胞减少、放射性皮炎、放射性肺炎、放射性食管炎、其他等常见的不良反应，且A组还有一例患者因不良反应严重而退出此次研究，其余患者的不良反应情况都不太严重，未影响治疗进程，统计分析后发现3组以上的不良反应发生率差异存在统计学意义，且呈降低趋势，表明放疗介入的时间越早不良反应的发生率越高；由于放化疗在杀死癌细胞的过程中，不可避免也会对正常的组织细胞产生不同程度损害，尤其是免疫细胞，严重时可以抑制免疫功能、破坏免疫系统、引发各种感染、危及患者生命，因此在治疗过程中监测免疫指标有重要的意义[15]。另外，T淋巴细胞和NK细胞是免疫过程的核心细胞，它们数值上的变化直接反映了免疫功能的变化。本研究发现，与治疗前相比，CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞的百分比均有所下降，且A组下降更明显，表明放疗介入时间越早对免疫功能的影响越大，但过早介入放疗会加重对免疫功能的损害。本研究结果发现A、B组的累计生存率差异无统计学意义，但显著高于C组，表明放疗介入的时间越早越有利于延长患者的生存期。

综上所述，在治疗局限型NSCLC的过程中，放疗介入的时间越早临床疗效越高，且预后生存期也越长，但另一方面，不良反应发生率也越高、免疫功能损害也越严重，极大地影响了患者的生存质量。本研究发现化疗2个周期后介入放疗不但有着较好的临床疗效和较长生存率，而且还具有较少的不良反应和较轻的免疫功能影响，这将为今后更科学、合理、有效制定治疗NSCLC的临床策略提供重要依据。

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Effects of different radiotherapy timing on outcomes of limited-stage non-small-cell lung cancer with induction chemotherapy

WANGWei,LIURansheng,ZHANGAixu,YUANZhiyong

(1TianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital,Tianjin300060,China)

ObjectiveTo study the effects of different timing of radiotherapy on the clinical efficacy, immune function and prognosis of patients with limited-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC) by induction chemotherapy.MethodsNinety-six cases of limited-stage NSCLC who received combination therapy of NP chemotherapy and radiotherapy were selected. They were divided into 3 groups (A, B, C) randomly according to the different initial time of radiotherapy. Patients in the groups A, B and C started to receive the radiotherapy after 0, 2 and 5 cycles of NP chemotherapy, respectively. The clinical efficacy, adverse reactions and immune function (CD3+, CD4+, CD8+and NK cell percentage) of the three groups were compared, and Kaplan-Meier was used to estimate the survival curve about prognosis of patients in the three groups.ResultsThe total effective rates of groups A, B and C were 77.4%, 62.5% and 46.9% respectively, and significant difference was found between and among these three groups (allP<0.05). The adverse reaction rates of three groups also had significant difference (allP<0.05). The cell percentage of CD3+, CD4+, CD8+and NK in the three groups was significantly lower than that before treatment, and the most significant decline was found in the group A (allP<0.05). The difference of survival rate between groups A and B was not significant, but they were both higher than that of group C (allP<0.05).ConclusionAs the prolonged time of radiation, the curative effect of patients with limited-stage NSCLC is decreased and the prognosis is poor, but its effect on immune function was relatively less.

lung carcinoma; chemotherapy; radiotherapy; immune function

国家自然科学基金资助项目(81472797)。

王巍(1979-)，男，本科，主要从事肿瘤放射治疗技术和医学影像技术的研究。E-mail:wangweitj@sina.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.17.006

R734.2

A

1002-266X(2016)17-0019-03

2016-01-08)