糖皮质激素对重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶组织抑制因子1水平的影响研究

李铁英



·论著·

糖皮质激素对重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶组织抑制因子1水平的影响研究

李铁英

目的探讨糖皮质激素对重度慢性阻塞性肺疾病急性发作期(AECOPD)患者血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)和基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)水平的影响。方法选取本钢总医院呼吸内科2012年6月—2014年12月收治的重度AECOPD患者120例，采用信封法将患者分为观察组和对照组，各60例。对照组患者给予常规治疗，观察组患者在常规治疗基础上给予波尼松龙片治疗。比较两组患者治疗前及治疗第7天血清MMP-9和TIMP-1水平、肺功能指标〔第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、第一秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)、最大通气量(MVV)〕及血清血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)水平，并分析重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平与FEV1%及血清VCAM-1、ICAM-1水平的相关性。结果治疗前两组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1均低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV高于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者血清VCAM-1、ICAM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清VCAM-1、ICAM-1水平低于对照组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示，重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平与FEV1%呈负相关(r值分别为-0.518、-0.226，P<0.05)；血清MMP-9水平与血清VCAM-1、ICAM-1水平呈正相关(r值分别为0.417、0.502，P<0.05)。结论糖皮质激素能有效降低重度AECOPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平，改善AECOPD患者肺功能，其作用机制可能与调节血清MMP-9、TIMP-1水平有关。

肺疾病，慢性阻塞性；糖皮质激素类；基质金属蛋白酶9；基质金属蛋白酶组织抑制因子1

李铁英.糖皮质激素对重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶组织抑制因子1水平的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(2)：28-31.[www.syxnf.net]

Li TY.Impact of glucocorticoid on serum Levels of MMP-9 and TIMP-1 of severe patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(2)：28-31.

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限不完全可逆为特征并呈进行性发展的肺部疾病[1]，其中基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制因子(TIMPs)失衡在COPD发病机制中占重要地位。根据COPD严重程度分级标准，第一秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%、30%≤第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)<50%可诊断为重度COPD。目前临床上普遍认为重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者规律性吸入糖皮质激素可有效减少COPD急性发作次数、延缓肺功能下降速度，进而提高患者的生活质量[2]。本研究通过比较常规治疗和激素治疗患者治疗前后血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)水平及FEV1%、FEV1/FVC变化，旨在探讨糖皮质激素对重度AECOPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料选取本钢总医院呼吸内科2012年6月—2014年12月收治的重度AECOPD患者120例，采用信封法将患者分为观察组和对照组，各60例。观察组中男38例，女22例；年龄54～84岁，平均年龄(64.2±8.8)岁；平均体质指数(BMI)(23.8±1.9)kg/m2；平均病程(9.8±5.2)年；吸烟30例，平均吸烟指数(620±147)年支；合并疾病：高血压21例，糖尿病8例，高脂血症7例。观察组中男41例，女19例；年龄48～80岁，平均年龄(60.9±9.2)岁；平均BMI(23.3±1.5)kg/m2；平均病程(9.4±4.8)年；吸烟33例，平均吸烟指数(642±159)年支；合并疾病：高血压18例，糖尿病7例，高脂血症5例。两组患者性别(χ2=0.333)、年龄(t=2.008)、BMI(t=1.600)、病程(t=0.438)、吸烟率(χ2=0.301)、吸烟指数(t=0.787)及合并疾病(χ2值分别为0.342、0.782、0.370)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准(1)符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的“慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)”[3]中COPD的诊断标准；(2)患者入院后接受X线、CT及肺功能等检查；(3)COPD严重程度分级为Ⅲ～Ⅳ级；(4)无激素治疗禁忌证；(5)研究开始前患者签署知情同意书。

1.2.2排除标准(1)合并支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、充血性心力衰竭、肺部感染、肺部肿瘤等可引起肺功能指标变化的疾病患者；(2)合并自身免疫性疾病、内分泌疾病患者；(3)近期使用免疫抑制剂、糖皮质激素类药物患者；(4)未能坚持完成治疗患者。

1.3治疗方法

1.3.1对照组患者给予常规治疗，具体如下：根据患者感染病原菌种类及药敏试验结果给予相应的抗生素治疗，雾化吸入支气管扩张药物，口服盐酸溴己新(天津世纪药业有限公司生产，国药准字H12020087)8～16 mg，3次/d；如患者出现低氧血症则给予低流量吸氧，吸氧浓度为25%～29%。

1.3.2观察组在常规治疗基础上口服波尼松龙片(哈药集团制药总厂生产，国药准字H23022320)30～40 mg，1次/d，连续治疗5～7 d。

1.4观察指标两组患者均于治疗前及治疗第7天空腹抽取静脉血液5 ml，静置45 min后放置于离心仪离心15 min，采集上层血清标本，并保存于-80 ℃环境下待测，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清MMP-9(试剂盒购自上海达豪生物科技有限公司)、TIMP-1(试剂盒购自上海派思柔生物科技有限公司)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)(试剂盒购自上海基免实业有限公司)及细胞间黏附分子1(ICAM-1)(试剂盒购自北京华英生物技术研究所)水平。采用肺功能检测仪检测两组患者治疗前及治疗第7天FEV1%、FVC、最大通气量(MVV)。

2　结果

2.1血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1治疗前两组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

Table 1Comparison of serum levels of MMP-9 and TIMP-1，and MMP-9/TIMP-1 between the two groups before and after treatment

组别例数MMP-9(μg/L)治疗前 治疗后TIMP-1(μg/L)治疗前 治疗后MMP-9/TIMP-1治疗前 治疗后对照组60258.9±50.4213.6±43.8220.3±29.0210.4±25.11.18±0.231.02±0.17观察组60251.3±47.9180.5±49.3216.5±27.3198.2±22.51.16±0.290.91±0.14t值0.7613.4360.4542.5360.4183.869P值0.5130.0110.6610.0320.6760.000

注：MMP-9=基金金属蛋白酶9，TIMP-1=基质金属蛋白酶组织抑制因子1

2.2肺功能指标治疗前两组患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table2Comparisonoflungfunctionindexbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数FEV1%(%)治疗前 治疗后FEV1/FVC(%)治疗前 治疗后MVV(L/min)治疗前 治疗后对照组6035.6±10.540.3±9.739.8±11.346.5±12.054.5±8.370.2±12.8观察组6034.7±9.845.2±10.338.7±10.652.0±11.453.1±9.679.2±13.6t值0.4372.3850.4952.3140.7533.318P值0.7020.0370.6740.0390.5160.014

注：FEV1%=第一秒用力呼气容积占预计值百分比，FEV1/FVC=第一秒用力呼气容积/用力肺活量，MVV=最大通气量

2.3血清VCAM-1、ICAM-1水平治疗前两组患者血清VCAM-1、ICAM-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清VCAM-1、ICAM-1水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table3ComparisonofserumlevelsofVCAM-1andICAM-1betweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别例数VCAM-1治疗前 治疗后ICAM-1治疗前 治疗后对照组60362.7±77.0231.5±73.2211.5±50.5167.4±68.2观察组60354.8±69.2189.1±70.5203.7±47.9114.8±56.6t值0.5352.9510.7814.502P值0.5800.0270.461<0.001

注：VCAM-1=血管细胞黏附分子1，ICAM-1=细胞间黏附分子1

2.4相关性分析Pearson相关性分析结果显示，重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平与FEV1%呈负相关(P<0.05)；血清MMP-9水平与血清VCAM-1、ICAM-1水平呈正相关(P<0.05，见表4)。

表4重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平与FEV1%、血清VCAM-1及ICAM-1水平的相关性分析

Table 4Correlation analysis of between serum MMP-9，serum TIMP-1 level and FEV1%，serum levels of VCAM-1 and ICAM-1 in patients with severe AECOPD

指标FEV1%r值 P值VCAM-1r值 P值ICAM-1r值 P值MMP-9-0.518<0.0010.417<0.0010.502<0.001TIMP-1-0.2260.0470.1750.3280.0980.417

3　讨论

重度COPD多发于老年人群，且常在尼古丁、变应原、工业废气、烟雾和感染原等诱因下发病，该病病程长且病情反复，严重影响患者的生活质量。研究显示，呼吸道重塑是COPD发生不可逆性气流受限的重要病理基础[4]，蛋白酶-抗蛋白酶失衡是COPD发病的重要机制之一[5]，也是破坏肺间质的重要因素。MMPs作为参与COPD发病的主要蛋白酶之一，可通过调节锌离子、钙离子依赖性而破坏肺泡基质，导致肺泡腔增大、肺泡弹性回缩力降低、局部炎性反应加重，从而使气体滞留于肺部[6]；除此之外，MMPs还可以通过介导炎性细胞聚集而破坏内皮及上皮结构，参与机体炎性反应[7-8]。TIMPs作为MMPs内源性天然抑制因子[9]可分为4个亚型，而TIMP-1属于其中一种亚型。MMP-9属于MMPs的一种亚型[10]，TIMP-1可抑制MMP-9活性，且兼具细胞生长因子样作用，可促进成纤维细胞增生及胶原合成，沉积并抑制细胞外基质(ECM)降解，进而参与气道修复和重塑[11]。因此，本研究通过观察两组患者治疗前后血清MMP-9和TIMP-1水平变化，旨在探讨糖皮质激素对重度AECOPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平的影响。

临床研究表明，COPD急性加重时患者体内MMP-9水平明显升高，且随着机体炎症的发生发展血清TIMP-1水平亦有所上升，但其上升幅度不及MMP-9，因此MMP-9/TIMP-1呈上升趋势。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1均低于对照组，提示糖皮质激素可能通过降低血清MMP-9和TIMP-1水平而使MMP-9/TIMP-1趋于平衡，从而减轻气道炎症、改善呼吸道重塑。目前，COPD严重程度分级主要依据FEV1%下降幅度及FEV1/FVC[12]。本研究结果显示，治疗后观察组患者FEV1%、FEV1/FVC及MVV高于对照组，血清VCAM-1和ICAM-1水平低于对照组，分析原因可能是糖皮质激素具有强大的非特异抗炎作用，利于改善COPD病情。

为了初步探讨糖皮质激素对重度AECOPD患者的作用机制，本研究进一步进行相关性分析，结果显示，重度AECOPD患者血清MMP-9、TIMP-1水平与FEV1%呈负相关，提示重度AECOPD患者血清MMP-9水平升高会加重呼吸道受损/重塑，引起气流阻塞；此外，血清MMP-9水平与血清VCAM-1、ICAM-1水平呈正相关，这是因为许多炎性因子的调节与MMPs的活化转化有密切联系，提示AECOPD发病过程中MMP-9在血清VCAM-1、ICAM-1水平变化中起重要作用。

综上所述，糖皮质激素能有效降低重度AECOPD患者血清MMP-9和TIMP-1水平，改善患者肺功能，其作用机制可能与调节血清MMP-9、TIMP-1水平有关。虽然糖皮质激素治疗重度AECOPD的短期抗炎效果得到临床认可，但其他作用机制尚未明确，仍需今后研究进一步探索。

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(本文编辑：谢武英)

Impact of Glucocorticoid on Serum Levels of MMP-9 and TIMP-1 of Severe Patients With Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

LITie-ying.

DepartmentofRespiratoryMedicine，GeneralHospitalofBenxiIronandSteelCo.,LTD，Benxi117000，China

ObjectiveTo explore the impact of glucocorticoid on serum levels of MMP-9 and TIMP-1 of severe patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD).MethodsFrom June 2012 to December 2014，a total of 120 patients with AECOPD were selected in the Department of Respiratory Medicine，General Hospital of Benxi Iron and Steel Co.,LTD，and they were divided into control group and observation group according to the envelope method，each of 60 cases.Patients of both groups received conventional treatment after admission，while patients of observation group received extra prednisolone tablets.Serum levels of MMP-9，TIMP-1，VCAM-1 and ICAM-1，lung function index(FEV1%，FEV1/FVC and MVV)were compared between the two groups，and correlations between serum levels of MMP-9，TIMP-1 and FEV1%，serum levels of VCAM-1，ICAM-1 were analyzed.ResultsNo statistically significant differences of serum level of MMP-9 or TIMP-1，or MMP-9/TIMP-1 was found between the two groups before treatment(P>0.05)；while serum levels of MMP-9 and TIMP-1，and MMP-9/TIMP-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of FEV1%，FEV1/FVC or MVV was found between the two groups before treatment(P>0.05)；while FEV1%，FEV1/FVC and MVV of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of VCAM-1 or ICAM-1 was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of VCAM-1 and ICAM-1 of observation group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that，serum levels of MMP-9(r=-0.518)and TIMP-1(r=-0.226)of severe patients with AECOPD was negatively correlated with FEV1%，respectively(P<0.05)，while serum MMP-9 level of severe patients with AECOPD was positively correlated with serum levels of VCAM-1(r=0.417)and ICAM-1(r=0.502)，respectively(P<0.05).ConclusionGlucocorticoid can effectively reduce the serum levels of MMP-9 and TIMP-1 and improve the lung function of severe patients with AECOPD，its mechanism may relate to the adjustment of serum levels of MMP-9 and TIMP-1.

Pulmonary disease，chronic obstructive；Glucocorticoids；Matrix metalloproteinase 9；Tissue inhibitor of metal protease 1

117000辽宁省本溪市，本钢总医院呼吸内科

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.02.008

2015-10-13；

2016-02-04)