血府逐瘀汤加味治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺动脉高压的研究

赵　慧，张晓震，倪海滨，刘克琴

(江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210028)



血府逐瘀汤加味治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺动脉高压的研究

赵慧，张晓震，倪海滨，刘克琴

(江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210028)

目的观察血府逐瘀汤加味对慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)合并肺动脉高压血瘀证患者的疗效及安全性。方法将52例AECOPD合并肺动脉高压血瘀证患者随机分成2组：对照组给予常规西医治疗，依诺肝素钠4 000 IU皮下注射，1次/d；治疗组在对照组治疗基础上给予血府逐瘀汤加味治疗。观察2组发热、咳嗽、气喘持续时间及机械通气时间、住EICU时间、住院时间，2组治疗前及治疗7 d后改良英国呼吸困难指数(mMRC)分级、中医证候评分、氧合指数、p(CO2)、平均肺动脉压及血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平，统计2组出血不良反应情况。结果2组发热、咳嗽、气喘持续时间及机械通气时间、住EICU时间、住院时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后mMRC均明显低于治疗前(P均<0.05)，但2组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后中医证候评分、p(CO2)、平均肺动脉压及血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，氧合指数均明显高于治疗前(P均<0.05)，且治疗组各指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)；治疗组出血不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论血府逐瘀汤加味联合常规西医治疗能显著降低AECOPD合并肺动脉高压血瘀证患者的中医证候评分、平均肺动脉压及血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平，改善氧合，且出血不良反应发生率低。

血府逐瘀汤；依诺肝素钠；慢性阻塞性肺疾病急性加重；肺动脉高压

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常见的呼吸系统疾病，严重危害患者的身心健康。而肺动脉高压是COPD患者常见的并发症，可导致COPD的临床过程逐渐恶化。COPD急性加重期(AECOPD)合并肺动脉高压的患者往往血液处于高凝状态，易发生血栓性事件。因此，抗凝治疗通常作为该类患者治疗的重要组成部分，虽然疗效肯定，但不良反应发生率相对较高，并且抗凝效果受到多种因素的影响。2014年5月—2015年8月笔者观察了常规西医治疗联合血府逐瘀汤加味治疗AECOPD合并肺动脉高压血瘀证患者的疗效及安全性，现将结果报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选择上述时期江苏省中西医结合医院急诊病区诊治的AECOPD合并肺动脉高压血瘀证患者52例。西医诊断标准：参照文献[1]标准，结合病史，存在持续性气流受限，确诊为COPD，并经超声心动图或胸部CT检查证实存在肺动脉高压。中医诊断标准：参照文献[2]标准。主症：痰量增多，脓性痰或黏液脓性痰，喘息加重；次症：咳嗽加重，发热，唇面爪甲发绀，舌质紫暗或有瘀点瘀斑，脉涩或沉弦。主症2项或主症+次症各1项即可诊断。排除合并严重肝肾功能不全、凝血功能异常者，血小板计数低于70×109L-1者，不愿意接受中药治疗者，未签署抗凝治疗同意书者。病程最短15年，最长40年；不吸烟8例，吸烟44例；合并高血压病45例，糖尿病21例，冠心病19例，房颤17例。将患者随机分为对照组和治疗组各26例，2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2治疗方法对照组给予雾化吸入支气管扩张剂、糖皮质激素抗炎、解痉平喘、利尿治疗，给予依诺肝素(克赛)4 000 IU皮下注射，1次/d，有支气管或肺部感染者给予抗生素及化痰治疗。治疗组在对照组治疗基础上给予血府逐瘀汤加味口服或鼻饲，组方：当归9 g、生地黄9 g、桃仁12 g、红花9 g、枳壳6 g、赤芍6 g、柴胡3 g、桔梗9 g、川芎9 g、牛膝9 g、甘草3 g，肺热较甚者加黄芩、桑白皮，痰阻气逆者加杏仁、半夏、苏子。每天1剂，水煎至100 mL，早晚饭后温服，每次50 mL。2组患者若出现以下情况之一加用无创或有创呼吸机：①呼吸频率>30次/min或<8次/min；②血氧饱和度<88%；③p(O2)<60 mmHg和/或p(CO2)>50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④氧合指数≤300；⑤血压<90/60 mmHg；⑥心率>100次/min；⑦汗出；⑧意识障碍。2组研究疗程均为7 d，7 d之后患者可选择继续服用中药、接受抗凝治疗。

表1　2组一般资料比较

1.3观察指标①2组发热、咳嗽、气喘持续时间。②2组机械通气时间、住EICU时间、住院时间。③2组治疗前后改良英国呼吸困难指数(mMRC)分级。 0级 ：仅在费力运动时出现呼吸困难；1级： 平地快步行走或步行爬小坡时出现气短；2级 ：由于气短,平地行走时比同龄人慢或者需要停下来休息；3级 ：在平地行走100 m左右或数分钟后需要停下来喘气；4级 ：因严重呼吸困难以至于不能离开家,或在穿、脱衣服时出现呼吸困难。④2组治疗前后中医证候评分。对咳嗽、喘息加重、痰量增多、痰呈脓性或黏液脓性、发热5项一般证候进行评分，根据无、有分别记为0，1分，共5分；对唇面爪甲发绀、舌质紫暗或有瘀点瘀斑、脉涩或沉弦这3个血瘀证的典型体征进行评分，根据表现为无、轻、中、重分别记0，1，2，3分。⑤2组治疗前后p(CO2)和氧合指数。⑥2组治疗前后肺动脉压和纤维蛋白原、D-二聚体水平。⑦2组不良反应发生情况。

2　结　　果

2.12组发热、咳嗽、气喘持续时间比较2组发热、咳嗽、气喘持续时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2　2组发热、咳嗽、气喘持续时间比较±s)

2.22组机械通气时间、住EICU时间、住院时间比较2组机械通气时间、住EICU时间、住院时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3　2组机械通气时间、住EICU时间、住院时间比较

2.32组治疗前及治疗7 d后mMRC比较2组治疗后mMRC均明显低于治疗前(P均<0.05)，但2组治疗后比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4　2组治疗前及治疗7 d后mMRC比较，级)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.42组2组治疗前及治疗7 d后中医证候评分比较2组治疗后一般证候和血瘀证候评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5　2组治疗前及治疗7 d后中医证候评分比较±s，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组治疗前及治疗7 d后p(CO2)和氧合指数比较2组治疗后p(CO2)和氧合指数均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表6。

表6　2组治疗前及治疗7 d后p(CO2)、氧合指数比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.62组治疗前及治疗7 d后肺动脉压及纤维蛋白原、D-二聚体水平比较2组治疗后肺动脉压及纤维蛋白原、D-二聚体水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表7。

表7　2组治疗前及治疗7 d后肺动脉压及纤维蛋白原、D-二聚体水平比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.72组出血不良反应发生情况比较治疗组出血不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表8。

表8　2组出血不良反应发生情况比较

注：①与对照组比较，2=3.121，P=0.025。

3　讨　　论

COPD是一种具有气流受限特征的呼吸系统疾病，其气流受限不完全可逆，呈进行性发展。COPD由于低氧血症、炎症反应和烟雾等毒性作用，导致内皮功能障碍，内皮细胞释放血管扩张(一氧化氮和环前列腺素)和收缩物质(内皮素-1)不平衡，以及内膜的增殖、平滑肌细胞的低分化、弹性和胶原蛋白的沉积，引起肺动脉的收缩和重构，从而引起肺动脉高压(PH)[3]。有文献报道，纤维蛋白原在此过程中显著升高，其相关机制可能是由于缺氧、二氧化碳潴留以及炎症反应的影响，导致肺内通气/血流比例失调，血液流变学发生改变，血液处于高凝状态，甚至出现纤溶亢进，易发生如肺栓塞、心肌梗死等血栓性事件[4]。而郎永军[5]研究表明，老年肺心病急性加重期患者p(O2)处于较低水平，而全血黏度、p(CO2)以及D-二聚体水平、血浆黏度都处于较高水平。因此抗凝治疗尤为重要。

在预防血栓栓塞性疾病的抗凝剂选择方面，笔者通常选用依诺肝素钠，其属于高抗Xa活性和降低抗IIa或抗凝血酶活性的低分子肝素，与血浆蛋白结合能力低，生物利用度高，常规使用剂量下总的凝血指标无明显变化，出血风险相对较小，安全性较高，可操作性强。吕丽波[6]研究显示，依诺肝素钠能够通过抗凝、降低血液高凝状态，缓解因缺氧诱导的血栓前状态，提高氧含量，快速缓解临床症状。然而，使用任何抗凝剂都有出血风险，且抗凝效果往往受到多种因素的影响，如与其他药物的相互作用、饮食、生活习惯等，并且对于老年患者需监测肝肾功能等。而中医行气活血祛瘀的代表方血府逐瘀汤与抗凝剂相比，在一定程度上体现出了优势。

中医学认为，慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压中医辨证当属“肺胀”范畴，肺胀多因喘咳日久，肺失宣肃，痰浊潴留，肺气郁闭，久病不能调节心肺血的运行，气血运行不畅，心衄闭阻，百脉瘀塞为患，故肺胀日久患者除咳嗽咳痰气喘外，可见唇甲发绀、舌质紫黯或见瘀点等血瘀证表现。瘀血为肺动脉高压形成的重要过程，而活血化瘀法是治疗肺胀的一种重要手段[7]。血府逐瘀汤源于清代王清任《医林改错》一书，是治疗“胸中血府血瘀”诸症之名方，由桃红四物汤(桃仁、红花、当归、川芎、生地、赤芍)合四逆散(柴胡、枳壳、甘草、赤芍)加桔梗、牛膝而成。本方以活血化瘀而不伤正、疏肝理气而不耗气为特点，达到行气活血的功效。方中以桃仁活血祛瘀为君药；当归、红花、赤芍、牛膝、川芎助君祛瘀之力，同为臣药；生地黄合当归滋阴凉血清热以除瘀热，使祛瘀不伤正；桔梗、枳壳、柴胡行气宽中，使气行则血行，为佐药；甘草调和诸药为使。王志刚等[8]采用血府逐瘀汤加味治疗 AECOPD ，证实该方药具有抗炎、镇咳祛痰、改善微循环及毛细血管通透性、减少炎症渗出、降低气道高反应等作用。现代药理研究表明，血府逐瘀汤不仅能通过稳定细胞膜降低血管壁的通透性，而且在调节血管张力、保护血管内皮细胞损伤方面发挥了显著作用。高东等[9]发现血府逐瘀汤能通过促进eNOS的表达和活性，提高细胞内、外NO水平，从而促进血管新生。目前临床上对于肺动脉高压干预手段有限，肺血管的重构通常是肺动脉高压的发生机制之一，徐粟等[10]研究发现血府逐瘀汤通过提高肺动脉平滑肌细胞自分泌NO的水平，抑制了缺氧条件下肺动脉平滑肌细胞的增殖，对血管平滑肌有一定保护作用，防止肺血管重构，对肺动脉高压的治疗有一定的意义。此外，该方还具有通过扩张血管增加缺血器官的灌注，改善微循环，降低血液黏度，抑制血栓形成等多种药理作用。

本研究结果显示，治疗组治疗后中医证候评分、p(O2)、平均肺动脉压及血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平均明显低于治疗前及对照组，氧合指数明显高于治疗前及对照组，出血不良反应发生率明显低于对照组，但2组临床症状改善时间、机械通气时间及住院时间比较差异均无统计学意义。提示血府逐瘀汤加味联合常规西医治疗能显著降低AECOPD合并肺动脉高压血瘀证患者的中医证候评分、平均肺动脉压及血浆纤维蛋白原、D-二聚体水平，改善氧合，且出血不良反应发生率低，为该病的临床治疗提供了新思路。

[1]柳涛,蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)介绍[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):1-12

[2]中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会.慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2011版)[J].中医杂志,2012,53(1):80-84

[3]Zakynthinos E1,Daniil Z,Papanikolaou J,et al.Pulmonary Hypertension in COPD:Pathophysiology and Therapeutic Targets[J].Curr Drug Targets，2011，12(4):501-513

[4]王垚,周薇.老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血浆中纤维蛋白原监测的临床意义[J].中国医药,2015,10(2):169-171

[5]郎永军.老年肺心病急性加重期血浆D-二聚体、血液流变学、凝血功能、肺功能指标变化[J].中国医药导刊,2015,17(10):984-986

[6]吕丽波.依诺肝素钠治疗慢性阻塞性肺疾病血栓前状态的临床观察[J].齐齐哈尔医学院学报,2013,34(22):3330-3331

[7]何欣,张惠勇.慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压中医治法研究进展[J].四川中医,2012,30(9):148-151

[8]王志刚,金英.血府逐瘀汤加味对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血流变学的影响[J].贵阳中医学院学报,2011,33(6):145-147

[9]高冬,陈文元,吴立娅，等.血府逐瘀汤诱导内皮细胞血管新生中一氧化氮的作用[J].中医杂志,2011,52(21):1852-1855

[10] 徐粟,丁志山,楼兰花，等.血府逐瘀汤对缺氧条件下肺动脉平滑肌细胞增殖及培养液中NO水平的影响[J].中草药,2007,37(9):1379-1381

The clinical research of Xuefu Zhuyu Decoction in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases with pulmonary arterial hypertension

ZHAO Hui，ZHANG Xiaozhen,Ni Haibin,LIU Keqin

(Jiangsu Province Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing 210028，Jiangsu,China)

Objective It is to observe the efficacy and safety of traditional Chinese medicine (TCM) Xuefu Zhuyu Decoction for the patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases (AECOPD) with pulmonary arterial hypertension and blood stasis syndrome.Methods 52 patients with AECOPD with pulmonary arterial hypertension and blood stasis syndrome were randomly divided into two groups: control group treated with normal western medicine and Heparin Sodium 4000 IU by subcutaneous injection once per day and treatment group treated with Xuefu Zhuyu decoction on the basis of treatment in control group.The lasting time of fever,cough and asthma,mechanical ventilation time,EICU time,average hospitalization time,mMRC,TCM syndrome score,oxygenation index,CO2partial pressure,pulmonary artery pressure,plasma fibrinogen and D dimer level before and after treatment and adverse reactions of bleeding in both groups were observed.Results There was no significant difference in lasting time of fever,cough and asthma,mechanical ventilation time,EICU time,average hospitalization time(P>0.05).mMRC after treatment were significantly lower than that before treatment in both groups (P<0.05),but there was no significant difference between the two groups (P>0.05).The TCM syndrome score,CO2partial pressure,pulmonary artery pressure,plasma fibrinogen and D dimer level after treatment were significantly lower while oxygenation index was higher than that before treatment in both groups,and the improvements of every index in treatment group were better than that in control group (P<0.05).The incidence of bleeding adverse reaction in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).Conclusion For the severe patients with AECOPD combined pulmonary arterial hypertension,Xuefu Zhuyu Decoction with conventional western medicine therapy can significantly reduce the TCM syndromes scores,improve oxygenation and have a lower incidence of adverse reactions with bleeding.

Xuefu Zhuyu Decoction；enoxaparin sodium；acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；pulmonary arterial hypertension

赵慧，女，硕士，住院医师，研究方向为中西医结合治疗急危重症。

张晓震，E-mail:zhangxz7@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.16.008

R563

A

1008-8849(2016)16-1737-04

2016-01-03