麝香保心丸对合并左室肥厚的高血压患者氧化应激反应及血管内皮功能的影响

张阳阳，路　岩，朱希芳，姜一农

(大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011)



麝香保心丸对合并左室肥厚的高血压患者氧化应激反应及血管内皮功能的影响

张阳阳，路岩，朱希芳，姜一农

(大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011)

目的观察麝香保心丸对合并左室肥厚的高血压患者氧化应激反应及血管内皮功能的影响。方法将164例合并左室肥厚的高血压患者随机分为观察组和对照组，每组82例。对照组给予氯沙坦治疗，观察组在对照组的基础上给予麝香保心丸治疗，2组均连续治疗3个月。观察2组治疗前后血压、心率及临床症状变化情况；检测2组治疗前后血管内皮功能指标血清一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)水平，肱动脉血流介导内皮依赖性舒张功能(FMD)和内皮非依赖性舒张功能(EID)以及氧化应激相关指标血清超氧化物歧化酶(SOD)、总抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)、脂质过氧化物(LPO)水平；记录2组治疗前后左心室后壁厚度(LVPWT)、左室舒张末期内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)及左室质量指数(LVMI)的变化。结果2组治疗后收缩压、舒张压及心率均明显改善(P均<0.05)，2组治疗后比较差异无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后心悸、胸闷、胸痛、气促有显著改善(P均<0.05)，且观察组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)；2组治疗后SOD、TAC及NO水平均显著提高(P均<0.05)，MDA、LPO及ET-1水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)，观察组FMD、EID改善情况亦优于对照组(P<0.05)；2组治疗后LVPWT、LVDd、IVST及LVMI均较治疗前明显下降(P均<0.05)，且观察组各指标水平明显低于对照组(P均<0.05)。2组治疗期间均无严重的药物不良反应。结论口服麝香保心丸能够明显改善及抑制高血压患者左室肥厚，缓解患者临床症状，其作用机制可能与降低此类患者的氧化应激反应，改善血管内皮功能有关。

麝香保心丸；高血压；左室肥厚；血管内皮功能；氧化应激反应

高血压病是中老年人群中最常见的心血管疾病之一，既往的流行病学调查研究显示高血压病在中老年人群中(40～70岁)的患病率高达19.3%～55.8%，而在≥70岁的老年人群中其患病率高达64.6%[1-2]；相关研究显示高血压病患者中约有20%～40%的患者伴有左室肥厚[3]，左室肥厚目前被认为是高血压病早期靶器官损害的重要类型之一，亦是高血压病患者发生心脑血管不良事件的高危因素,合并有左室肥厚的高血压患者的病死率是无左室肥厚患者的2～4倍[3-4]，因此，合并左室肥厚的高血压患者目前被临床认为是一类高危群体，此类群体已经逐渐引起心内科医师的高度关注。目前关于高血压患者发生左室肥厚的机制尚未完全明确，既往的研究显示除了遗传、环境、血压控制情况、糖代谢及血脂异常等因素外[4]，氧化应激反应及血管内皮功能障碍参与了左室肥厚的发生发展[5-8]。因此，如何降低高血压合并左室肥厚患者的氧化应激反应，改善血管内皮功能，进而改善及抑制左室肥厚的进程及缓解患者临床症状，改善患者的预后就显得至关重要。麝香保心丸作为一种在中药苏和香丸的基础上研制而成的中成药，该药在治疗诸多心血管疾病方面取得较好的临床疗效，对于改善患者的预后起到良好的辅助作用，既往在动物实验中[9]，该药能够抑制高血压大鼠模型的左室肥厚及心肌纤维化，但在临床中麝香保心丸对高血压患者的左室肥厚的改善情况则鲜有报道。本研究旨在通过应用麝香保心丸治疗合并左室肥厚的高血压患者，观察该药对患者氧化应激反应及血管内皮功能的影响，为临床防治高血压患者左室肥厚，改善预后提供参考。

1　临床资料

1.1一般资料选择2014年11月—2015年1月在我院高血压病房及门诊就诊的高血压合并左室肥厚患者164例，高血压诊断标准均符合《中国高血压防治指南2010》修订版的高血压诊断标准[10]。左室肥厚诊断标准参照文献[11]：经心脏超声检查Devereux公式计算左心室质量指数(LVMI)男性大于125 g/m2,女性大于120 g/m2。患者自愿参与研究同时签署知情同意书，并经过医院伦理委员会批准。排除继发性高血压者，恶性肿瘤者，伴严重心、肝、肾功能不全者，急性心肌梗死者，心力衰竭、呼吸衰竭、急性脑卒中、血液系统疾病、心脏瓣膜疾病、先天性心脏病、精神神经疾病、认知功能障碍者，对该研究中药物过敏者。将164例合并左室肥厚的高血压患者随机分为2组：观察组82例，男50例，女32例；年龄37～76 (56.7±10.8)岁；病程(12.8±3.8)年；合并血脂异常18例，糖尿病9例，吸烟33例，饮酒25例。对照组82例，男104例，女60例；年龄37～76 (55.6±10.3)岁；病程(12.2±3.5)年；合并血脂异常16例，糖尿病10例，吸烟32例，饮酒27例。2组性别、年龄、高血压病程、合并基础病及危险因素比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组按照《中国高血压防治指南2010》[10]中治疗原则给予治疗，包括低盐低脂饮食、戒烟禁酒、适当进行体育锻炼、控制血糖血脂、控制体质量；给予硝苯地平片(商品名拜新同，Bayer Pharma AG(德国)生产，批号：J20130115)30 mg/次，1次/d；观察组在对照组治疗基础上给予麝香保心丸(上海和黄药业有限公司，国药准字Z31020068，22.5 mg/丸)口服，2丸/次，3次/d。2组均连续治疗3个月。

1.3观察指标①记录2组治疗前后收缩压(SBP)、舒张压(SDP)、心率(HR)及心悸、胸闷、胸痛、气促改善情况。②检测2组治疗前后氧化应激相关指标血清超氧化物歧化酶(SOD)、总抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)、脂质过氧化物(LPO)水平(试剂盒购自南京建成生物制品公司)。③检测2组治疗前后血管内皮功能指标血清一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)水平，其中NO测定使用硝酸还原酶比色法(试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司)，ET-1测定应用放射免疫方法(试剂盒由301医院东亚免疫技术研究所提供)。④采用日本欧姆龙公司UNEX EF血管内皮功能检测仪检测肱动脉血流介导内皮依赖性舒张功能(FMD)和内皮非依赖性舒张功能(EID)，均由同一名专技医务人员完成检查。受检人员在检查前保持平静状态10 min，尽量减少由于神经紧张等因素对内皮功能的影响，测量安静时扩张期末期血管内径10次心跳时结果的平均内径长度(D0)，按自动血压计测量非驱血侧的上臂血压，高于收缩压50 mmHg的值被自动设定为驱血压，驱血5 min后测量血管最大内径长度(D1)，计算FMD值，公式为FMD%=(D1-D0)/D0×100%。患者至少休息10 min至肱动脉内径恢复到试验前状态，嘱患者舌下含服硝酸甘油0.5 mg，5 min后测量肱动脉内径长度(D2)，计算EID值，公式为EID%=(D2-D0)/D0×100%。⑤采用美国飞利浦公司IE ELITE彩色多普勒超声诊断仪(探头频率参数为2.5 MHz)检测2组治疗前后左心室后壁厚度(LVPWT)、左室舒张末期内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)及LVMI，上述指标均记录3个心动周期，取其平均值。依据Devereux公式[11]计算左室质量指数(LVMI),LVMI/(g/m2)=LVM/体表面积。⑥记录2组治疗期间药物相关不良反应。

2　结　　果

2.12组治疗前后血压心率、临床症状改善情况比较2组治疗后SBP、SDP及HR均明显低于治疗前(P均<0.05)，2组治疗后各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后心悸、胸闷、胸痛、气促均显著改善，且观察组改善情况均优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组治疗前后血压、心率、临床症状改善情况比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后氧化应激指标比较2组治疗后SOD、TAC水平显著提高，MDA、LPO水平显著降低(P均<0.05)，且观察组上述指标改善情况均优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后氧化应激指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后血清NO、ET-1水平比较2组治疗后血清NO水平上升(P均<0.05)，而ET-1水平下降(P均<0.05)，且观察组上述指标的改善情况均优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后血清NO、ET-1水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗前后心脏超声指标比较2组治疗后LVPWT、LVDd、IVST及LVMI均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组各指标明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.52组治疗前后FMD、EID比较2组治疗后FMD均明显改善(P<0.05或P<0.01)，观察组治疗后EID亦明显改善(P<0.05)，且观察组FMD、EID改善情况均优于对照组(P<0.01)。见表5。

2.6药物不良反应2组治疗期间均未发生严重的药物不良反应。

3　讨　　论

相关研究显示，氧化应激反应参与了高血压患者左室肥厚的发生发展，氧化应激反应中产生的大量氧自由基能够直接攻击心肌细胞，造成心肌细胞膜及其线粒体的脂质过氧化损伤，易导致心肌纤维化及心室重构。其次，机体氧化应激反应能够激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，引起血管平滑肌细胞及心肌细胞膜外基质增殖，导致血管硬化及重构，增加外周血管阻力，促进心肌重构及心室肥厚[7]。此外，刘艳丽等[12]在大鼠模型中亦证实了氧化应激能够通过β肾上腺素受体途径，引起大量儿茶酚胺类活性物质的释放，诱发大鼠心肌肥厚。目前评估机体氧化应激反应水平的主要指标为MDA、LPO、SOD、TAC[13-14]。MDA作为机体脂质过氧化过程的最终产物，是反映机体活性氧(ROS)浓度以及脂质过氧化损伤的灵敏生化指标；SOD是机体抗氧化损伤的重要防御力量，能够清除机体氧自由基，保护组织器官免受自由基及过氧化损伤；TAC可反映机体总体抗氧化能力，LPO可反映机体脂质过氧化物水平，两者对于评估机体氧化反应水平的亦具有重要意义[13-14]。血管内皮细胞功能障碍亦在高血压患者左室肥厚发病中具有重要作用[15]，由于高血压患者血压增高，异常的血液流变学及压力负荷增加引起血管内皮细胞受损，因此血管内皮细胞功能障碍。目前，临床用来评价血管内皮细胞功能的生化指标主要为NO与ET-1，两者均为血管内皮细胞合成的细胞因子，具有拮抗功能，通常在机体循环中处于动态的平衡状态，ET-1能够诱导及促使机体血管平滑肌细胞及细胞外基质增殖，参与机体血管及心室重建[16]，亦能够对血管起到产生强烈的收缩作用，引起心肌缺血缺氧，促进心肌纤维化，导致左室质量指数增加。NO则能对抗ET-1合成，扩张血管，增加组织血流量，还能够抑制血小板积聚及黏附，抑制单核细胞的分泌及黏附分子的表达，进而抑制血栓形成，最终能够改善心肌循环，抑制心肌纤维化及心室重构[15-16]。目前，除了血清NO 及ET-1等生化指标评估血管内皮细胞功能外，临床中亦应用血管彩色多普勒超声评价血管内皮功能，如采用日本欧姆龙公司UNEX EF血管内皮功能检测仪检测肱动脉血流介导内皮依赖性舒张功能(FMD)和内皮非依赖性舒张功能(EID)，该检测因其检测更精准、结果更可靠，该仪器已经过多年临床的使用得到了一致认可。FMD、EID代表血管内皮舒张功能，与高血压病密切相关。FMD依赖完整的血管内皮，是指内皮细胞在化学物质(如乙酰胆碱)或物理刺激(如反应性充血)的作用下释放NO而引起血管舒张，它依赖于结构完整和功能正常的血管内皮[11]。而EID则直接通过舒张中层血管平滑肌细胞产生血管舒张,指通过硝普钠、硝酸甘油等药物直接释放出一氧化氮引起的血管舒张，它依赖于血管平滑肌细胞的结构与功能状态，而不依赖于血管内皮功能[17]。

表4　2组治疗前后心脏超声指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5　2组患者治疗前后血管内皮功能的对比±s,%)

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与治疗前比较，P<0.05;③与对照组比较，P<0.05。

目前减轻左室肥厚的最重要的方法是降血压治疗,包括减重、限盐以及药物治疗，包括钙拮抗剂、ACEI以及ARB类药物[10]。然而，单纯的应用西药治疗存在一定的不足，如患者存在耐受性问题，尤其是老年人易咳嗽，且存在发生高钾血症、血管性水肿等风险[10]。如何有效降低高血压患者的氧化应激反应，改善血管内皮细胞，期待在降压达标的同时逆转左室肥厚，进而改善高血压患者的预后，已经成为临床医师关注的重点。

中医认为高血压LVH属于“心悸”“眩晕”“头痛”“胸痹”等范畴，多由于年老体虚、痰浊血瘀、郁久化热、血运不畅等引起六腑不通，进而导致痰热瘀积聚于脉络，阻塞不通而发为心胀。高血压伴有左室肥厚患者与心肝脾肾四脏阴阳失调密切相关，病程日久则脏腑气血阴阳失调致痰瘀诸邪内，因此治疗上以调理阴阳、活血化瘀、化痰降浊中药配伍治疗，控制疾病发展。本研究中麝香保心丸是治疗心血管疾病的常用药物，该药疗效确切、安全方便、价格经济而成为治疗冠心病、高血压合并胸闷、胸痛等症状的常用药物之一。其具体组成由麝香、人参、苏合香酯、牛黄、肉桂、蟾酥和冰片等组成，该药不仅能芳香温通快速缓解胸闷、胸痛等临床症状，同时增加人参扶正，益气强心，避免了活血化瘀药久服破气的弊端，适合长期服用[14]。方中方中以麝香为君，活血化瘀，开窍止痛；人参、苏合香酯、肉桂、蟾酥为臣药益气行滞，芳香温通，温阳通脉，牛黄和冰片为佐药开窍醒神，祛瘀止痛。全方共奏补益正气不留邪，祛瘀化痰不伤正，标本兼治之效。现代药理学显示[17]，麝香保心丸能够降低机体的氧化应激状态，清除氧自由基，对机体组织器官及血管内皮细胞起到保护效应，张玉泉等[14]报道显示，麝香保心丸能够显著提高冠心病不稳定型心绞痛患者的SOD水平，并提高机体TAC，降低MDA及LPO，起到抑制氧化应激反应的疗效。此外，相关研究亦显示[18-19]麝香保心丸具有增强内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达和NO的释放，保护血管内皮细胞功能，对抗ET-1的缩血管及其诱导及促使机体血管平滑肌细胞及细胞外基质增殖的作用。

本研究结果显示，2组治疗后收缩压、舒张压及心率均明显改善，2组治疗后比较差异无统计学意义；2组治疗后心悸、胸闷、胸痛、气促等症状有显著改善，且观察组改善情况明显优于对照组；2组治疗后SOD、TAC及NO水平均显著提高，MDA、LPO及ET-1水平均显著降低，且观察组上述指标改善情况均明显优于对照组；2组治疗后LVPWT、LVDd、IVST及LVMI均较治疗前明显下降，且观察组各指标水平明显低于对照组。提示麝香保心丸虽具有一定降压作用，但降压作用较弱，但在改善临床症状、降低此类患者的氧化应激反应，改善血管内皮功能方面具有显著疗效，且能够显著抑制或逆转左室肥厚，其具体疗效不仅与其改善心肌微循环血供，促进心肌供血供氧，降低炎性反应有关[19]，亦与其抗氧化应激及保护内皮细胞功能有关。2组在治疗过程中未发现严重的药物不良反应事件，因此，在治疗此类患者中该药值得临床推荐。

[1]Pang W,Li Z,Sun Z,et al.Prevalence of hypertension and associated factors among older rural adults:results from Liaoning province,China[J].Med Princ Pract,2010,19(1):22-27

[2]Mitsuhashi H，Yatsuya H，Matsushita K，et al.Uric acid and left ventricular hypertrophy in Japanese men[J].Circ J，2009,73(10):667-672

[3]Wiik BP,Larstorp AC,Høieggen A,et al.Serum uric acid is associated with new-onset diabetes in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy,The LIFE Study[J].Am J Hypertens,2010,23(8):845-851

[4]宝辉,苗懿德,刘颖.高龄老年高血压患者左室肥厚的相关因素研究[J].中国全科医学,2012,42(2):154-157

[5]崔海燕,姜一农.原发性高血压患者中血管内皮功能与左室重量指数的关系[J].心血管病防治知识：学术版,2011,28(2):5-7

[6]黄葵,勇强,李治安.高血压病人中血管内皮功能与左室重量指数的关系[J].中国医学影像技术,2004,31(2):253-255

[7]刘艳丽.氧化应激和CaMKII在βAR持久激动诱发心肌肥厚中的作用[D].天津：天津医科大学,2012

[8]沈逸华,张玲玉,黄丽娟,等.高血压合并左心室肥厚患者血管内皮舒张功能与尿酸的关系[J].中华高血压杂志,2012,33(5):442-446

[9]张奇志，卜培莉，于文强，等．麝香保心丸对自发性高血压大鼠心肌纤维化的干预研究[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2008,23(5):545-647

[10] 中国高血压防治指南修订委员会．中国高血压防治指南2010[J]．中华高血压杂志，2011，19(8)：701-743

[11] Devereux RB,Alonso DR,Lutas EM,et al.Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy:comparison to necropsy findings[J].Am J Cardiol,1986,57(5):450-458

[12] 刘艳丽,刘奔,屈扬扬,等.氧化应激和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ参与β肾上腺素受体持久激动引起的大鼠心肌肥厚[J].生理学报,2013,33(1):1-7

[13] 戴红艳,郑霞,何涛.运动锻炼对高血压患者氧化应激及炎症因子的影响[J/CD].中华临床医师杂志：电子版,2013,19(9):3810-3813

[14] 张玉泉.麝香保心丸对冠心病不稳定型心绞痛患者氧化应激的影响[J].中国实验方剂学杂志,2013，19(10):212-213

[15] 余慧文,伍敏仪,黄家雯,等.高血压患者内皮功能与左心室肥厚的关系及左旋氨氯地平的干预作用[J].岭南心血管病杂志,2012,29(3):234-238

[16] 王鑫,鲁敏,卢群.高血压左心室肥厚患者血浆内皮素-1、氨基末端脑钠肽前体浓度的变化及意义[J].陕西医学杂志,2014,43(2):146-148

[17] 洪艳丽,蒋凤荣.麝香酮对氧化应激损伤人血管内皮细胞凋亡的影响[J].中华中医药杂志,2011,26(9):2078-2080

[18] 刘彦辉.麝香保心丸对冠心病心绞痛患者血管内皮功能改善作用的临床观察[J].中西医结合心血管病电子杂志,2015,41(18):96-97

[19] 孙洪平.麝香保心丸对压力负荷性心室肥厚大鼠的影响[J].临床心血管病杂志,2011,23(3):215-219

Effect of Shexiang Baoxin pill on oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with hypertension with left ventricular hypertrophy

ZHANG Yangyang,LU Yan,ZHU Xifang,JIANG Yinong

(The First Affiliated Hospital of Dalian Medical Universiy,Dalian 116011,Liaoning,China)

Objective It is to observe the effect of Shexiang Baoxin pill on oxidative stress and endothelial dysfunction in patients with hypertension with left ventricular hypertrophy.Methods 164 patients with hypertension with left ventricular hypertrophy were randomly divided into observation group and control group,each group had 82 cases.The control group was treated with Losartan,the observation group was treated with Shexiang Baoxin pill on the basis of treatment in control group.Both the groups were treated for 3 months.The changes of BP,HR and clinical symptoms,endothelial dysfunction indexes such as NO,ET-1，brachial artery flow-mediated dilatation(FMD),endothlium-independent dilation(EID)and oxidative stress indexes such as SOD,TAC,MDA,LPO before and after treatment in both groups were observed.The changes of LVPWT,LVDd,IVST and LVMI before and after treatment in both groups were observed.Results HR,SBP and DBP after treatment were significantly improved in both groups (P<0.05),but there was no significant difference between the two groups after treatment (P>0.05).The symptoms such as palpitation,chest distress,chest pain,shortness of breath were improved significantly,and the improvements in observation group were better than that in control group (P<0.05).The levels of SOD,TAC and NO were higher,while that of MDA,LPO and ET-1 were lower after treatment than those before treatment in both groups (P<0.05),and the decrease or increase in observation group were more significant (P<0.05),the improvements of FMD and EID were better in obseration group than that in control group(P<0.05).The indexes of LVPWT,LVDd,IVST and LVMI were significantly improved in both groups after treatment,and the improvements in observation group were more significant than that in control group (P<0.05).No severe side effect was found during treatment in both groups.Conclusion Shexiang Baoxin pill can effectively improve ventricular hypertrophy,relieve clinical symptom,and the mechanism may be related with inhibiting oxidative stress and improving endothelial dysfunction

Shexiang Baoxin pill; hypertension; left ventricular hypertrophy; endothelial dysfunction; oxidative stress

张阳阳，女，硕士，研究方向为高血压与动脉粥样硬化。

路岩，Tel：18098875838

中国中西医结合学会和黄科研基金项目(2014007)；辽宁省自然科学基金项目(2014023033)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.16.003

R259.441

A

1008-8849(2016)16-1718-05

2016-01-20