心肌收缩调节装置治疗收缩期心力衰竭的研究进展

张海鹏，李珊，卢飞舟，刘广旭

• 综述 •

心肌收缩调节装置治疗收缩期心力衰竭的研究进展

张海鹏1，李珊1，卢飞舟1，刘广旭1

近20年治疗心力衰竭的医疗器械发展取得了革命性的进展，包括心脏再同步治疗（CRT）、心室辅助装置和心肌收缩调节装置（CCM），给心力衰竭患者提供了选择。然而大多数的心力衰竭患者不适合CRT或左心室辅助装置，因为他们QRS时限不够宽或者心力衰竭症状不够严重；近年研究发现CCM可改善窄QRS时限心力衰竭患者的症状，为心力衰竭患者提供新的治疗方式。

CCM在心肌动作电位的绝对不应期发放双相电压脉冲至右心室和室间隔，研究证实在心肌的动作电位绝对不应期给予细胞外的电刺激，会延长动作电位持续时间并增加心肌的收缩强度［1］。现就其作用机制和有关临床研究做一简要综述。

1　CCM简介

CCM植入装置（impulse dynamics，USA，Optimizer）系统由可植入脉冲发生器、3根导线（1根置于右心房、2根分别置于高位和低位右心室间隔部）组成（图1）。CCM脉冲发生器重量约45 g，体积同埋藏式心脏转复除颤器脉冲发生器相当，可通过体外程控仪进行参数的设置，研发产品有OptimizerⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs。Optimizer Ⅲ、Ⅳs可行体外充电，患者可每周在家自行充电，CCM的使用寿命理论上可达18年。

CCM的植入方式与双腔心脏起搏器植入相似；取锁骨下区域做囊袋，植入脉冲发生器，通过左侧或右侧锁骨下静脉植入三根电极，一根电极植入右心房，用于感知右心房激动的时间，两根主动电极分别植入右心室的中位和低位室间隔，在感知到右心室QRS起始后30 ms时，两根心室电极同时开始发放电刺激（图2）。同时，通过股动脉途径将微型压力导管放入左心室，测量左心室最大压力转换率（dp/dtmax），以此调节右心室电极位置，获得最佳正性肌力效果［2］。CCM的适应证：窦性心律、窄QRS时限、经优化药物治疗仍有收缩性心力衰竭症状的患者。由于心房颤动患者无法通过房室间期来确定心肌的不应期，故CCM不能用于心力衰竭伴持续心房颤动的患者。CCM的其他禁忌症包括:三尖瓣置换术后、VVI起搏器100%起搏、PR间期＞290 ms、无合适的锁骨下静脉入路。

2　CCM 改善心肌收缩功能的作用机制

一系列的实验阐明了不应期电刺激所引起的心脏生理变化。CCM的工作原理是在心肌的绝对不应期发放单个、双向、高振幅的刺激脉冲，以加强心肌收缩力，从而达到治疗作用。在慢性心力衰竭的动物模型中，CCM可即刻和持续改善左心室功能。研究证实CCM可以增加左心室收缩力，改善患者运动耐量和生活质量［3，4］。

3　CCM相关临床研究

在过去的15年里，许多CCM的研究都是在同期接受心力衰竭药物治疗的患者中进行的。这些研究效仿了宽QRS时限，接受CRT治疗患者类似的研究方法。

Pappone等［15］最早公布了将CCM信号刺激作用于人体的研究结果；该研究纳入了LVEF≤35%的心力衰竭、缺血或非缺血心肌病的患者。通过2 hCCM治疗后，心肌收缩力（通过测量左心室最大压力转换率，dP/dt max）增加10%。dP/dt max在统计学上有显著的增加。彩色室壁运动显像技术和声学边界检测研究，也同样显示了心肌功能在局部或整体得到了改善。

2004年进行的FIX-HF-3是有关CCM的第一次长期的非双盲临床研究，缺血或者非缺血心脏病患者使用OptimizerⅡ进行研究。患者入选标准：心功能Ⅲ级（NYHA分级），QRS时限＜140 ms，LVEF≤35%，左室舒张末内径≥55 mm，VO2最大基础值≥11 ml/（kg·min），至少3个月的药物优化治疗。初次研究25个患者接受每天3 h的CCM信号刺激。8周之后，19例患者NYHA心功能分级有显著提高，LVEF从（22±7）%增加到（28±8）%：P=0.0002；应用《MLWTF调查表》评估生活质量，急性评估分值从43±22降低至25±18：P=0.001［16，17］。

另一个临床研究是关于FIX-HF 3的亚研究［16］。初期CCM治疗8周后，13个患者组成的亚组继续完成24周的第二期扩展治疗，期间他们进行每天七次1 h的CCM治疗。这些患者LVEF从初期的（22.7±7）%提高至（28±7）%，经24周扩展治疗增加到（37±13）%（P=0.004）。VO2峰值初期也可以显著提高：从（13.7±1.1）ml/（kg·min）至（14.9±1.9） ml/（kg·min），第二期研究结束达到（16.2 ±2.4）ml/（kg·min）（P=0.037）。6分钟步行距离显著增加，平均心功能分级（NYHA分级）也有改善（3.0 vs. 1.5；P＜0.001）。

2008年进行的FIX-HF-4研究是首个多中心随机双盲的临床研究，对心力衰竭患者应用CCM治疗后，在运动耐量和生活质量上的改善效果进行调查；FIX-HF-4采用了MUSTIC实验的双盲交叉设计。这个设计有效的克服了在FIX-HF-5可行性研究中的安慰剂效应［18，19］。入选了164例心功能NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ级、 LVEF＜35%不适合安装CRT的慢性心力衰竭患者，优化心力衰竭药物治疗基础上成功植入OptimizerⅡ系统，CCM治疗7 h/d。这项研究首要的有效性终点是VO2峰值和生活质量评分（采用MLWHF调查表）的改变。随机分为2组，第一组先开放CCM治疗12周，后关闭CCM 12周（CCM off，7 h/d，n=80），第二组先关闭CCM 12周，然后开放CCM治疗12周（CCM on，7 h/d，n=84），结果显示，在治疗的头12周，在对照组和处理组可观察到VO2峰值完全相同程度的提高［0.4 ml/（kg·min）］，可能是安慰剂效应。然而在接下来的12周，接受积极方法治疗的患者VO2继续增加，而对照组则降低。整体来说，积极方法治疗组的患者平均VO2峰值显著提高，较假治疗组提高（0.52 ± 1.39）ml/（kg·min）（P=0.032）；两组患者明尼苏达心力衰竭生活质量评分（MLWHF调查表）在前12周分值均有降低［（12.06±15.33）vs.（9.70±16.71）］，而在接下来的12周，CCM关闭组MLWHF分值增加，CCM开放组MLWHF分值进一步降低。治疗效果的次要检测指标，包括六分钟步行距离，NYHA心功能分级也有提高。安全性评估方面，两组患者在CCM开放和关闭阶段与CCM植入相关的心律失常以及负性心脏事件的的发生没有显著性差别。FIX-HF 4的潜在局限是研究的时间较短，只有3个月，显示出最大疗效时间还不够充分。

2009年公布的多中心FIX-HF 5关键性研究是目前关于CMM的最大的临床研究，对CCM系统进行了安全性和有效性的长期评估。该研究采用OptimizerⅢ装置，可进行体外充电。FIX-HF 5入组了428例患者，入选标准：窦性心律、LVEF≤35%，且NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级，而且接受了优化的临床治疗［20］。428名患者随机分为优化药物治疗基础上给予CCM治疗（CCM组，5 h/d，n=215）和单独优化药物治疗组（OMT组，n=213）， 随访50周，结果显示，CCM治疗组可明显改善NYHA心功能分级，提高VO2峰值和降低MLWHF分值，尤其在NYHA心功能Ⅲ级和LVEF≥25%的亚组患者中，VO2峰值明显增加；研究发现，CCM治疗组和药物治疗组相比没有增加不良事件发生率。 FIX-HF 5主要安全终点评估，主要通过非劣性分析，这是对50周全因死亡率和全因住院率的综合。在药物治疗组有48.4%安全终点事件（全因死亡和全因住院）发生率，在CCM组则有52.1%的发生率，这满足了非劣效标准（P =0.03）。概括来说该研究证明了CCM治疗是安全的，但随访一年后，最终未证明CCM改善安全终点事件在统计学上的有效性。

CCM已经成功治疗了对CRT治疗无反应的患者。2008 年Nagele等进行了对CTR治疗无反应的患者植入CCM治疗的研究。在该项研究中，16例患者对CRT治疗无反应，植入CCM装置。CCM治疗3个月后，这些患者的NYHA分级有明显的下降，差异有统计学意义［从基线（3.4±0.5）cm下降到（2.7±0.4）cm；P＜0.01=，左室舒张末内径［从基线（7.5 ±0.8）cm缩短到（7.26±0.9）cm；P＜0.03］［21］。尚在进行中的FIX-HF 12研究，将会进一步验证CCM在已植入心血管装置的心力衰竭患者中的治疗效果。

4　结论

CCM在欧洲已经被批准用于临床。该装置的临床试验也在美国进行，主要集中于长期应用CCM在改善心力衰竭患者运动耐量和症状以及对心力衰竭患者死亡率影响的研究。目前，所研究的患者已超过900例，CCM的安全性和有效性可被接受。作为一种治疗心力衰竭的新方法，它有助于改善心力衰竭患者的临床症状和提高生活质量；但CCM在降低死亡率、病死率的长期获益方面的研究，仍缺乏有力的证据支持。即使CCM在提高生存率或者降低住院率方面没有帮助，它仍然是一种有价值的治疗方法。当然，治疗的获益与风险，与常规治疗相比昂贵的费用问题，这仍是不可回避的问题［22，23］。

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本文编辑：江龙，田国祥

R318.11 【文献标志码】A

1674-4055（2016）05-0638-03

1475003 河南，河南解放军第155中心医院心内科

李珊，E-mail:Lishan69725@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.41

图1CCM植入装置

图2CCM工作原理

2.1CCM调节心力衰竭心肌细胞钙循环 正常心肌细胞收缩期的钙瞬变（胞质Ca2+上升）决定了心肌收缩的速度和幅度；钙瞬变有两个来源: L型Ca2+通道（LTCC）介导的钙内流和肌质网（SR）钙释放。心肌动作电位早期横管上的LTCC被激活，Ca2+通过这些通道进入细胞中，并在T管及肌质网之间的有限扩散空间中累积，累积的钙与Ca2+通道（兰尼碱受体，RYR）相结合，使其开放；然后Ca2+从肌质网中释放出来，总的来说，这些过程增加了细胞质内的Ca2+浓度并激活收缩；Ca2+进入胞质后，钙释放通道关闭，钙瞬变也随之终止。而Ca2+外流（Na+/Ca2+交换）和肌质网对钙的再摄取重新建立钙稳态。因此调节了钙瞬变的幅度和持续时间，也就调节了收缩的幅度和持续时间。研究表明，心力衰竭心肌细胞LTCC表达下降导致钙内流减少，其肌浆网释放Ca2+数量比正常细胞少。

CCM可增加LTCC开放或再活化，可解释CCM的正性肌力作用；LTCC的开放将增加心肌细胞Ca2+内流和肌质网Ca2+加载；最终延长动作电位时程［5，6］。CCM可通过Na+、Ca2+交换蛋白（NCX）引起Ca2+涌入的瞬时增加；NCX转运Ca2+的方向是电压依赖的，双相的CCM脉冲可以通过NCX反向运输Ca2+，增加钙离子涌入和促进二次的肌浆网Ca2+加载。CCM可增加受磷蛋白（PLB）的磷酸化，磷酸化的PLB 通过提高肌质网钙离子ATP酶（SERCA2） 的活性和（或）亲和力增强肌质网的钙摄取，继而提高细胞内钙循环能力，从而增强了收缩力［7］。

2.2CCM可使关键蛋白磷酸化的正常化 心肌细胞收缩是由几个关键蛋白质（包括受磷蛋白、斯里兰卡肉桂碱受体、LTCCs、肌钙蛋白I抑制剂-1和β肾上腺素能受体）通过多种途径的磷酸化状态来调控的［8-10］。重复以前的研究，在心肌的绝对不应期发放的双相电压脉冲，可能会修改心肌细胞激酶的平衡和磷酸盐的活性，从而维持正性肌力状态，这与增加受磷蛋白磷酸化的作用是相似的。

2.3CCM可调节心力衰竭心肌细胞的基因表达 应用CCM发放的脉冲可引起局部刺激心肌Ca2+循环、受磷蛋白的磷酸化和心肌收缩性的瞬间改变。经过3个月的CCM治疗，这些参数在整个心力衰竭犬心脏的增强反应很明显［7］。此外，心力衰竭动物经过CCM的治疗，心力衰竭标志物的表达减少，在局部（刺激）区域和远处（非刺激）区域所测得的心力衰竭标志物都有所减少。例如，心力衰竭患者的心房利钠肽和脑钠肽的表达水平是增加的，经CCM治疗后上述参数将恢复为正常或接近正常的水平［7，11］。心力衰竭患者其他基因的表达也被扰乱，如ADRB1，MYH6，ATP2A2，RyR2，PLN，S100A1和SRI（分别的编码β1肾上腺素能受体、肌球蛋白-6、SERCA2a、斯里兰卡肉桂碱受体2、受磷蛋白、S100-A1和抗药蛋白）；经CCM治疗后上述指标都有所改善。经CCM治疗后蛋白质水平的变化和受磷蛋白的磷酸化也趋于正常化［12］；心脏特定Ca2+蛋白和尿钠肽的基因表达的变化已在大动物模型的活检样本中得到证实［13］。

CCM长期治疗能够逆转心肌基质金属蛋白酶的过度表达（MMPs）；MMPs在心力衰竭的心肌中过度表达，CCM治疗可降低MMP的过度表达，这与心力衰竭患者组织学分析所观察的心肌纤维化的减少密度相一致［14］；MMPs被认为是与病理状态的细胞外基质重塑、纤维化的沉积、不良的心室重塑有关。改善病理状态的MMPs活性可带来有益效果。