绝经后女性白介素-6、性激素水平与冠状动脉钙化程度的关系

徐敏，邹宝明，徐锋，王景武，孙克陆，梁爱霞，李彬彬，吴泳亮

绝经后女性白介素-6、性激素水平与冠状动脉钙化程度的关系

徐敏1，邹宝明1，徐锋1，王景武1，孙克陆1，梁爱霞1，李彬彬1，吴泳亮1

目的 探讨女性绝经后性激素、IL-6水平变化与冠状动脉（冠脉）钙化程度的关系。方法连续入选142例绝经2年以上初诊为冠心病的女性患者。患者行冠脉CT检查，分为观察组（存在冠脉钙化，97例）和对照组（无冠脉钙化，45例）。根据冠脉钙化积分（CACS）将观察组分为三个亚组：低冠状动脉钙化组（CACS 1～100）26例、中冠脉钙化组（CACS 101～400）49例、高冠脉钙化组（CACS ＞400）22例。检测及分析不同组别患者血清雌二醇（E2）、睾酮（T）、白细胞介素（IL-6）水平。结果 与对照组比较，观察组患者血清E2水平明显降低、IL-6水平显著升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；两组患者睾酮水平无统计学差异（P＞0.05）。随冠脉钙化程度加重，血清E2水平逐渐降低、血清IL-6水平逐渐增高（P均＜0.05）；不同冠脉钙化积分组血清睾酮水平变化幅度较小，组间无统计学差异（P＞0.05）。结论 绝经后女性冠心病患者冠脉程度与IL-6、E2水平关系密切，E2可能通过抑制冠脉斑块炎症活动影响冠心病的发展。

冠状动脉钙化；雌二醇；白细胞介素-6；绝经；女性

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是一种由于冠状动脉管壁形成粥样斑块造成血管腔狭窄所致的心脏病变。CHD的发生涉及多种机制，其中内源性性激素代谢紊乱是导致CHD发病率随年龄增长而逐渐增高的重要因素，性激素代谢紊乱可能是影响CHD预后的独立危险因子［1］。炎性细胞因子刺激蛋白酶、内皮黏附分子等其他调节分子的产生，诱导动脉粥样硬化（AS）的发生发展，不仅影响AS病理发展的进程，而且在粥样斑块的钙化与破裂形成过程中起到重要作用［2］。白细胞介素-6（IL-6）的过度表达是与冠状动脉粥样斑块稳定性具有密切关系的致炎因子［3］。有文献报道，通过引起炎性因子过度表达，可能是性激素代谢紊乱影响CHD发生发展的重要机制［2］。本研究通过检测绝经后女性CHD患者IL-6和性激素的表达水平，及冠状动脉CT检测冠状动脉钙化（CAC）的定量检测，研究IL-6、性激素水平在冠心病中的诊断价值，同时对性激素水平影响CHD的机制做进一讨论。

1　资料与方法

1.1研究对象 连续选择2014年3月～2015年3月在解放军第105医院心内一科收治的初诊为CHD 的142例住院患者。所有患者均为绝经2年以上女性，年龄53～82岁，平均年龄（63.20±11.65）岁。入院后患者均行冠状动脉（冠脉）CT检查。根据CAC分析结果分为：观察组（存在冠脉钙化，97例）和对照组（无冠脉钙化，45例）。根据冠脉钙化积分（CACS）将观察组分为三个亚组：低冠脉钙化组（CACS 1～100）26例、中冠脉钙化组（CACS 101～400）49例、高冠脉钙化组（CACS＞400）22例。所有研究入组人群均签署知情同意书。排除标准：①急性心肌梗死、急性冠脉综合征；②急性、慢性炎症；③免疫性疾病患者；④内分泌系统疾病；⑤重度贫血；⑥慢性肝、肾疾病；⑦使用过激素类药物；⑧急、慢性心力衰竭；⑨垂体功能障碍。

1.2方法

1.2.1采集血液样本 于入院后次日清晨抽取肘部静脉血4 ml，静置1 h后，4000 r/min低温离心15 min，收集血清，-20℃冻存待测。

1.2.2冠状动脉CT检查及CACS计算 冠状动脉CT检查使用SIEMENS公司SOMATOM Definition双源CT机。检查前心率＞90 次/min的患者给予口服美托洛尔25～75 mg，将患者心室率控制在90次/min以下，于1次屏气中完成扫描。以Agatston方法计算冠状动脉左主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉的钙化积分并计算总的钙化积分值［4］。

1.2.3雌二醇、睾酮、白介素-6检测方法 ①雌二醇（E2）、睾酮（T）均采用化学发光微粒子免疫检测法测定，使用美国Abbott化学发光分析仪，型号I-2000SR；使用配套试剂盒进行检测，E2和T试剂盒批号分别为：38908UI00、10343UP00，批内变异指数分别为：1.5%～6.4%、2.0%～5.1%；批间变异指数分别为：1.8%～7.4%、2.6%～5.1%。②IL-6采用化学发光微粒子免疫检测法测定，使用SIEMENS化学发光分析仪及其配套试剂盒进行检测，试剂盒批号为：SCA079Ra，批内变异指数分别为：1.4%～5.4%；批间变异指数分别为：1.8%～6.3%。

1.3统计学方法 采用SPSS 22.0软件完成所有数据分析，全部数据均经双人检查核对后录入计算机。计数资料比较采用χ2检验，计量资料以（x ±s）表示，两组间比较使用t检验。采用单因素方差分析低、中、高冠脉钙化组间各项检验指标的差异，进一步组间两两比较使用SNK-q检验。P＜0.05时，差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者一般临床特征比较 对患者一般临床资料年龄、性别、BMI、血压、吸烟史、血脂、CHD家族史等进行比较，其中仅合并高血压病比例有统计学差异（P＜0.05），其余指标均未见明显统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2CHD患者血中各项指标的变化情况 与对照组比较，观察组患者E2水平明显降低、IL-6水平显著升高，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；两组患者睾酮水平无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

2.3冠状动脉钙化积分与血清E2、T、IL-6水平的关系 女性冠心病患者随冠状动脉钙化程度加重，血清E2水平逐渐降低、血清IL-6水平逐渐增高（P均＜0.05）；不同冠状动脉钙化积分组血清睾酮水平变化幅度较小，组间无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

3　讨论

表1　观察组和对照组患者一般临床资料比较

表2　观察组患者与对照组血中各项指标的比较

性激素变化是绝经后妇女心血管风险增加的重要因素，目前认为其主要原因是雌激素水平的降低［5，6］。Jackson等［7］研究发现，绝经后女性雌激素抑制AS斑块形成与发展的能力降低，导致血管张力增加及内皮依赖性血管舒张功能障碍，引起冠脉微循环障碍和心肌缺血，并可导致冠脉狭窄。

临床上通常用冠脉CT对冠脉钙化及狭窄程度进行检测，CACS结果对冠脉钙化程度和管腔狭窄具有一定预测作用［8］。该检查相对冠脉造影简单易行、风险小、花费少、可重复性高，可应用于冠脉粥样狭窄及钙化程度的定量判定［9］。本研究通过对绝经后女性性激素水平和CACS结果的相关分析，并对不同钙化程度分组进行两两比较，进一步讨论性激素水平在CHD发展过程中的作用机制。本研究结果显示，观察组E2水平明显降低，结果差异具有统计学意义（P ＜0.05）；且随CACS逐渐升高，E2水平逐渐降低（P＜0.05），说明E2水平与CACS具有相关性。

表3　CACS与血中各项指标的关系（±s）

表3　CACS与血中各项指标的关系（±s）

注：E2：雌二醇；T：睾酮；IL-6：白介素-6

项目低冠状动脉钙化组（n=26）中冠状动脉钙化组（n=49）高冠状动脉钙化组（n=22）F值P值E2（pg/mL）15.82±5.8712.78±3.509.33±3.084.3090.022 T（nmol/L）0.97±0.361.13±0.401.29±0.461.6200.214 IL-6（pg/mL）7.51±2.5413.55±8.3920.51±7.9111.104＜0.001

性激素水平变化对CHD的影响机制尚不清楚。Meng等［10］研究表明冠心病的关键环节在于AS的形成，此过程本质是炎症反应。IL-6是重要的炎症因子，其水平受到性激素调节［11］。Blasko等［12］研究认为，E2通过对G蛋白偶联雌激素受体的调控，抑制巨噬细胞产生IL-6等炎性因子，从而发挥对巨噬细胞的抗炎作用。研究［13］认为E2、C反应蛋白（CRP）与CACS具有相关关系，而Herrington等［14］在对老年女性补充E2后炎性因子变化的调查中表明，CRP升高时其他炎性因子并无明显改变，CRP增高并不反映炎症确实存在。Wensley等［15］研究证明CRP是IL-6的下游炎性因子，其分泌量受IL-6调节，本研究选取IL-6作为检测指标。结果示IL-6水平随CACS逐渐升高（P ＜0.01），说明IL-6与冠脉病变程度密切相关。

人体中，雌激素受体α（ERα）是巨噬细胞的主要受体，在巨噬细胞中受雌激素调节［16］。巨噬细胞通过炎症和免疫应答、吞噬脂质形成泡沫细胞发挥重要的代谢作用。而雌激素通过对ERα的调控，可减少巨噬细胞的炎症反应，同时抑制巨噬细胞产生IL-6［17］。炎症因子可导致CAC过程加快，进一步加重管腔狭窄，临床可表现为ACS，导致心绞痛症状加剧，甚至发生心肌梗死［18］。本研究结果证明，E2水平随着CAC的加重而降低，IL-6水平随之升高，二者变化与患者CAC具有相关性，且呈同步变化，结合以上观点，推测IL-6可能随E2水平表达降低而增加，提示炎症因子与性激素之间也存在着一定的相关性。由此可见，IL-6可能是性激素影响CHD发展的一种机制。Straub等［19］研究表明E2可有效抑制IL-6等促炎性细胞因子的分泌，同时合成和分泌白介素-4、白介素-10等抗炎因子。随着绝经后雌激素浓度降低，促炎性细胞因子、细胞表面粘附分子表达增加。但当雌激素恢复到绝经前水平，这些反应是可逆转的。E2可能通过对巨噬细胞因子的抗炎作用，对女性CHD起保护作用。

本研究发现IL-6、E2与绝经后女性CACS关系密切，雌激素在AS中发挥积极抗炎作用的观点逐步确立，但临床使用雌激素替代治疗预防心血管疾病的效果不确切。今后应开展对E2、IL-6水平的干预性试验，探讨性激素水平对CHD的作用机制，为患者诊疗及预后评估提供循证医学证据。

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本文编辑：田国祥

Level of interleukin-6 and sex hormone is related to severity of coronary artery calcium in postmenopausal female

XU Min*， ZOU Bao-ming， XU Feng， WANG Jing-wu， SUN Ke-lu， LIANG Ai-xia， LI Bin-bin， WU Yongliang.*Department of Cardiology， PLA 105 Hospital， Hefei， 230032， China.

ZOU Bao-ming， Email: prophet_ya@126.com

Objective To investigate relationship between sex hormones， interleukin 6 （IL-6） level and severity of coronary artery calcium in postmenopausal female. Methods 142 newly diagnosed female patients with coronary heart disease （CHD） who were postmenopausal over 2 years were enrolled. All patients received coronary artery computerized tomography （CT）， and were divided into two groups: the experiment group （97 cases with coronary artery calcification）， and the control group （45 cases without coronary artery calcification）. And based on the coronary artery calcium score（CACS）， the experiment group was further divided into 3 groups: the low CACS group （CACS 1-100，26 cases）， the medium CACS group （CACS 101-400，49 cases）， the high CACS group （22 cases）. Blood estradiol （E2），testosterone （T） and interleukin 6 （IL-6） were measured and then analyzed in all groups. Results Compared with the control group， E2of experiment group was significantly decreased， and IL-6 was significantly increased （P＜0.05）. No difference of T was shown in experiment group and control group （P＞0.05）. With the aggravating degree of coronary artery calcium score， the serum E2level is gradually reduced； the level of IL-6 is gradually increased （P《0.05）. No difference of T was shown among three CACS groups （P＞0.05）. Conclusion The degree of coronary artery calcium in postmenopausal women is highly related with IL-6 and E2. E2may help to curb the development of CHD by inhibiting the expression of the inflammation activity of the coronary.

Coronary artery calcium； Estradiol； Interleukin-6； Postmenopausal； Female

R541.4

A

1674-4055（2016）05-0610-03

1230032 合肥，解放军第105医院四病区心内一科

邹宝明，E-mail:prophet_ya@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.30