IL-17A基因多态性与自身免疫性疾病易感性关系的Meta分析

郭 芳，谭诗云，罗和生，吴鹏波，舒泳翔，王明珠，张 国

1. 武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060； 2. 广西壮族自治区人民医院消化内科

IL-17A基因多态性与自身免疫性疾病易感性关系的Meta分析

郭 芳1，谭诗云1，罗和生1，吴鹏波1，舒泳翔1，王明珠1，张 国2

1. 武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060； 2. 广西壮族自治区人民医院消化内科

目的 探讨IL-17A基因多态性与自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)易感性的关系。方法 计算机检索数据库，收集有关IL-17A基因多态性与AID易感性病例-对照研究，文献相关数据进行Meta分析，以病例组与对照组IL-17A基因多态性不同位点各种基因模型的比值比(OR)及95%CI为效应指标，并根据研究病种进行亚组分析。结果 共14项研究符合纳入标准。Meta分析表明IL-17A rs2275913G/C多态性与AID易感性无明显相关性[AAvsGG：OR=0.963，95%CI：0.862～1.076，P=0.508；GAvsGG：OR=0.913，95%CI：0.741～1.126，P=0.395；GA/AAvsGG：OR=0.960，95%CI：0.868～1.062，P=0.431；AAvsGG/GA：OR=1.015，95%CI：0.916～1.124，P=0.781]。亚组分析表明IL-17A rs2275913G/C多态性与炎性肠疾病易感性无明显相关性。结论 IL-17A rs2275913G/C多态性与自身免疫性疾病无明显相关性。

IL-17A；基因多态性；自身免疫性疾病；易感性；Meta分析

自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)是指机体在某些致病因子的作用下T淋巴细胞和B淋巴细胞活化紊乱时自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害引起的一组疾病。近年来，随着人们生活节奏的加快，AID发病率明显上升。目前AID尚无确切有效的治疗药物，传统的糖皮质激素和免疫抑制剂适时应用虽然能够有效控制病情，提高患者生存率,但长期使用会增加糖尿病和心血管疾病患病风险等，AID严重时可影响患者生活质量，甚或威胁生命。因而进一步了解AID发病机制以便找到更好的治疗方法显得尤为重要。AID发病机制极其复杂，现已明确AID发病与心理、感染、遗传等因素密切相关[1]。随着近年来基因检测相关技术的快速发展，基因多态性已经成为AID发病机制领域研究的一大热点[2-4]。IL-17A在传递信息激活调节免疫细胞及炎症反应中起重要作用。鉴于IL-17A可能在AID中起作用,近年来IL-17A基因多态性与AID的易感性成为临床及流行病学研究的焦点。但由于单个研究样本量小和地区差异，导致各研究结论不一，为解决这些分歧，现对已发表的相关研究进行Meta分析，以明确IL-17A基因位点多态性与AID易感性。

1 资料与方法

1.1 文献收集 计算机检索英文数据库PubMed及中文数据库CBM、CNKI、万方、维普，检索时间均为1990年6月-2014年9月。英文检索式：“autoimmune disease or AID”和“mutation or variant or polymorphism”和“IL-17A”；中文检索式：“自身免疫性疾病”和“基因多态性或突变”和“IL-17A”。文种限中、英文，手工检索相关学术期刊。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：(1)涉及IL-17A多态性与AID易感性相关的文献；(2)所有纳入研究均为公开发表的病例对照或巢式病例对照；(3)全文发表；(4)文献中数据完整，能直接或间接提供统计指标OR及95%CI。排除标准：(1)研究未设立对照组；(2)具体数据描述不清；(3)重复报道；(4)AID相关的综述及动物实验。

1.3 资料提取和质量评价 由2位评价者独立根据纳入标准对检索文献进行筛选，若存在分歧通过讨论达成一致。2位评阅人独立完成对原始文献信息收集。文献信息：第一作者姓名、出版年份、国家、病例组和对照组基因型分布及其频率。根据文献对纳入研究进行质量评价[5]。质量指标包括：(1)样本量是否充分；(2)病例诊断是否清楚；(3)病例组和对照组匹配情况；(4)对照组基因型分布是否符合H-W遗传平衡定律；(5)基因检测方法是否合理；(6)数据是否充分。以上6项，每满足一项记为1分，其中总分≥3分者为质量可靠。

1.4 统计学方法 采用Stata 13.0软件进行Meta分析。采用χ2检验分析各研究结果间的异质性；各研究结果间的异质性检验采用Q检验和P统计量，P<0.05提示各研究间存在异质性，I2用来衡量异质性大小程度，若各研究结果间不存在异质性，合并采用固定效应模型计算OR值；反之采用随机效应模型，合并效应OR值，P<0.05为差异有统计学意义。依次排除单个文献进行敏感性分析，观察合并效应是否改变，Begger森林图对称性及Egger检验判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据中英文检索式初检出文献126篇，经阅读文题和摘要初筛，排除不符合文献80篇，进一步查找和阅读全文复筛，排除文献20篇，最终纳入9篇文献[6-14]。所有纳入研究均为病例对照研究。纳入研究的基本特征见表1。其中涉及AID包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、多发性硬化、弥漫性毒性甲状腺肿、桥本氏甲状腺炎、白塞病、视神经脊髓炎、小柳原田病、类风湿性关节炎、重症肌无力。涉及国家主要包括中国、韩国、日本、挪威。此外所有纳入研究质量评分大于6分，提示文献质量较好。

表1 纳入文献一般情况

Tab 1 The general data of included studies

作者疾病地区年份病例组GGGCCC对照组GGGCCCH-W平衡文献质量Nordang等[14]RA挪威20093964281143354611240.0799Kim等[10]BD韩国201252622781119590.2318Arisawa等[6]UC日本200834611696136160.3678Shu等[13]VKH中国20109020389114214840.3676Shu等[13]BD中国201011119556114214840.3676Kim等[12]CD韩国2011551024480119590.2517Kim等[12]UC韩国201190013642080119590.2517Wang等[11]NMO中国20111428103966260.9399Wang等[11]MS中国20112731113966260.9396Yan等[9]GD中国20121151624983101400.3405Yan等[9]HT中国2012571022383101400.3406Hayashi等[8]UC中国2013699835197230480.1066Zhang等[7]UC中国2013801335678134570.9696Zhang等[7]CD中国201323411978134570.9696

注：RA：类风湿关节炎；BD：白塞病；UC：溃疡性结肠炎；VKH：小柳原田病；CD：克罗恩病；NMO：视神经脊髓炎；MS：多发性硬化；GD：Graves病；HT：桥本甲状腺炎。

2.2 Meta分析结果 IL-17A rs2275913G/C基因位点多态性与AID无明显相关性(见图1)。亚组分析表明rs2275913G/C多态性与炎性肠疾病易感性无明显相关性(见表2)。

2.3 发表偏倚分析 如图2所示，在总体人群中IL-17A rs2275913G/C位点4种基因模型Meta分析中，Begg’s漏斗图及Egger’s检验提示仅发现IL-17A rs2275913G/C位点AAvsGG(P=0.009)模型和GAvsGG(P=0.007)分析时存在发表偏倚。

2.4 敏感性分析 依次单独剔除1篇文献后，以检测结果的稳定性。除IL-17A rs2275913G/C位点AA/GAvsGG模型在剔除Shu等[13]关于白塞病研究后结果改变。其他Meta分析结果未见明显改变，提示Meta分析结果相对稳定(见图3)。

表2 亚组分析结果

Tab 2 Results of subgroups analysis

parameterNO关联性检验OR(95%CI)Z值P值异质性检验χ2值I2(%)P值Egger’stestAID AAvs.GG150.963(0.862～1.076)0.660.50816.9417.30.2590.287 GAvs.GG150.913(0.741～1.126)0.850.395103.1886.40.0000.927 GA/AAvs.GG150.960(0.868～1.062)0.790.43130.8654.60.0060.481 AAvs.GG/GA151.015(0.916～1.124)0.280.78118.4123.90.1890.858IBD AAvs.GG50.992(0.814～1.209)0.080.9377.7748.50.100.192 GAvs.GG50.761(0.388～1.490)0.800.42584.5895.30.000.537 GA/AAvs.GG50.912(0.675～1.230)0.610.54523.9683.30.000.208 AAvs.GG/GA51.176(0.980～1.411)1.740.0814.449.80.350.884

图1 IL-17A rs2275913G/C多态性与AID易感性关系的Meta分析(AAvsGG森林图)

Fig 1 Association between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of autoimmune disease: a Meta-analysis (The forest plot of AAvsGG)

3 讨论

Th17细胞是近年发现的新型细胞，现已证实Th17在变态反应性疾病及某些AID中发挥着重要作

用[15]。Th17细胞主要分泌包括IL-17在内的众多细胞因子。在AID中，Th17主要通过分泌IL17-F、IL-17A诱导多种炎症因子和炎症趋化因子的表达，进而介导炎症反应在AID发生、发展中起着至关重要的作用[16-17]。近年来随着人们生活节奏加快，社会压力加大，AID发病率大大上升。AID的研究逐渐成为医药领域关注的一个热点。目前传统AID治疗方式副作用较大，限制其广泛而持久应用，而生物制剂价格昂贵且安全性有待进一步论证。一般而言，AID病情较轻，进展缓慢，然而少数患者可在病情持续存在后进展成威胁生命的疾病。因而明确AID的发病机制，以期找到AID的治疗的切入点和拓宽药物开发思路。

目前，国内外很多研究证实IL-17A基因多态性与AID发病密切相关，本文通过Meta分析显示IL-17A多态性与AID易感性无明显相关性。Meta分析异质性检验显示IL-17A各位点的研究异质性较大，异质性的产生原因较多，其中同种基因某位点多态性与不同疾病关联性分析是研究异质性的重要来源之一；理论上可以通过根据不同疾病进行亚组分析研究间存在的异质性进行合理解释和分析，但考虑每种AID与某位点多态性病例-对照数量有限，亚组分析不予以考虑。发表偏倚是影响Meta分析结果的一个可靠性因素，本文分析未见任何发表偏倚存在。敏感性分析也提示Meta分析结果相对稳定。分析结果表明该Meta分析结果相对较为可靠。

图2 AA vs GG(A)及GA vs GG(B)发表偏倚

图3 AA vs GG(A)及GA vs GG(B)敏感性分析

本研究通过Meta分析解决单个研究样本量小和地区差异等问题，但也存在以下不足：(1)本Meta分析只检索了国内外几个代表性数据库，检索语言仅为中文和英文，且只限于公开发表的文献，影响了纳入研究的全面性；(2)纳入研究的人群主要分布在中国、韩国、日本等亚洲国家，仅少数研究还涉及到波兰、挪威欧洲国家，因而研究很大程度上代表的是IL-17A多态性对亚洲人群AID易感性的影响；(3)饮食和社会环境是影响AID易感性的重要因素，本文纳入病例-健康对照组的研究往往忽略上述因素。因此，由于存在以上局限性，为进一步明确IL-17A多态性与AID易感性的内在联系，尚需开展更多样本量更大、设计更严谨的研究。

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(责任编辑：马 军)

Association between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of autoimmune disease: a Meta-analysis

GUO Fang1, TAN Shiyun1, LUO Hesheng1, WU Pengbo1, SHU Yongxiang1, WANG Mingzhu1, ZHANG Guo2

1. Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060; 2. Department of Gastroenterology, the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Objective To explore the association between IL-17A polymorphism and susceptibility of autoimmune disease (AID). Methods Data bases were comprehensively searched to retrace all the related studies on the associations between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of AID. The pooled odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (95%CI) of the association between IL-17A polymorphism and susceptibility of AID were performed under different genetic model comparisons. Subgroup analysis was performed based on the type of diaesaes. Results Fourteen original studies were collected in the final data combination. The results of Meta-analysis showed that there were no significant associations between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of AID under different genetic models [AAvsGG:OR=0.963, 95%CI: 0.862～1.076,P=0.508;GAvsGG:OR=0.913, 95%CI: 0.741～1.126,P= 0.395; GA/AAvsGG:OR=0.960, 95%CI: 0.868～1.062,P=0.431; AAvsGG/GA:OR=1.015, 95%CI: 0.916～1.124,P=0.781]. Subgroup analysis showed that there was no significant association between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of inflammatory bowel disease.Conclusion Meta-analysis strongly suggests that there is no significant association between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of AID.

IL-17A; Polymorphism; Autoimmune disease; Susceptibility; Meta-analysis

湖北省卫生计委肝病专项基金资助项目(XF2012-7)

郭芳，硕士，研究方向：消化道肿瘤的防治。E-mail：624509646@qq.com

谭诗云，教授，博士生导师，研究方向：消化道肿瘤的防治。E-mail：tanshiyun@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.025

R57

A

1006-5709(2016)03-0326-04

2015-06-03