IL28B基因型对慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗中干扰素选择的指导

王黎锋， 张 帆， 潘延凤

1.河南科技大学第三附属医院消化科,河南 洛阳 471003； 2.郑州大学第一附属医院感染科

IL28B基因型对慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗中干扰素选择的指导

王黎锋1， 张 帆1， 潘延凤2

1.河南科技大学第三附属医院消化科,河南 洛阳 471003； 2.郑州大学第一附属医院感染科

目的 检测IL28B的基因分型，并探讨不同IL28B基因型的疗效与干扰素种类的关系。方法 检测IL28B基因的rs 12979860位点和rs8099917位点，将患者分为优势组和非优势组，并统计普通IFN和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林抗病毒治疗分析RVR率和SVR率。 结果 优势组应用普通IFN和PEG-IFN 后的RVR率分别为82.20%和83.33%，SVR率分别为88.98%和87.50%，两者比较差异无统计学意义(P>0.05)；而非优势型组中，应用普通IFN和PEG-IFN RVR率分别为16.00%和41.40%，SVR率分别为28.00%和55.17%，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 检测宿主IL28B基因优势型患者初始治疗可选择普通IFN；而非优势型患者初始治疗建议选择PEG-IFN，但总体RVR率、SVR率仍不高。

IL28B基因型；丙型肝炎；抗病毒治疗；干扰素

慢性丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的一种传染病。据统计，全球3%的人口即约2亿人口感染该病毒[1-2]，并以每年300～400万例递增[3]。在我国有3 700万～4 000万人感染HCV[4]。其中70%～80%成为慢性感染者[5]，经过漫长的发展，其中约20%的感染者发展为肝硬化、肝癌[6]。给患者造成的沉重的经济和心理负担，也给我国造成沉重的社会负担。

依据中华医学会肝病和感染病分会发布的指南[3]，使用聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林对丙型肝炎进行抗病毒治疗是标准治疗方法，不推荐使用普通干扰素(IFN)。但是目前由于PEG-IFN价格较高，所以普通干扰素仍在临床上大量应用，且持续取得较好的临床治疗效果。已有大量研究指出，HCV的治疗效果与宿主的白细胞介素28B(IL28B)基因分型结果有一定的关系。我国HCV感染患者的病毒基因型70%为1b型[7]，HCV抗病毒疗效除了受HCV的基因型影响外[8]，宿主IL28B基因型与抗病毒治疗中病毒应答有密切关系[9]。因此，本研究通过对IL28B基因型与PEG-IFN和普通IFN在抗病毒治疗中病毒应答关系的分析，探讨IL28B基因型对慢性丙型肝炎抗病毒治疗中IFN种类选择的指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年7月-2013年12月河南科技大学第三附属医院和郑州大学第一附属医院使用PEG-IFN联合利巴韦林进行初次抗病毒治疗的1b型的慢性丙型性肝炎患者，诊断符合2004年3月中华医学会肝病学分会制定的《丙型肝炎防治指南》[3]。

入组标准：基因型均为HCV 1b型慢性丙型病毒性肝炎患者，且均接受PEG-IFN联合利巴韦林抗病毒治疗48周。排除标准:半年内接受过抗病毒治疗或免疫抑制剂治疗的患者，失代偿性肝硬化或因IFN、利巴韦林不良反应而不能坚持的患者，合并乙型肝炎病毒(HBV)、丁性肝炎病毒(HDV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，合并肝细胞性肝癌(HCC)的患者，以及合并酒精性、脂肪性肝炎等。

分组方法：通过检查患者的IL28B基因型[10-11]，检测rs12979860位点和rs8099917位点，将rs12979860位点为CC型和rs8099917位点为TT型，即CC/TT为优势组(190例)，任何一个位点出现非纯合型分为非优势组(54例)两组间性别、年龄、HCV-RNA、ALT、AST基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(见表1)。

表1 优势组和非优势组的一般资料Tab 1 General data of dominant group and non-dominant group

例数性别(男/女)年龄(x±s,岁)HCV-RNA(lgcopies/ml)ALT(x±s,U/L)AST(x±s,U/L)优势组IFN11861/5749.59±11.36.3±0.970.30±66.459.22±43.68PEG-IFN7243/3947.5±10.76.7±1.172.21±69.462.16±42.81非优势组IFN2512/1346.4±12.746.5±2.166.96±50.9459.91±45.39PEG-IFN2913/1947.41±13.677.2±0.667.41±47.1357.08±37.40

1.2 治疗方法 PEG-IFN(上海罗氏制药有限公司)180 μg腹部皮下注射，每周1次；IFN(天津华立达生物工程有限公司)，500万IU腹部皮下注射，隔日1次。按体质量给利巴韦林，体质量≥75 kg给予1 000 mg/d，体质量<75 kg给予900 mg/d。治疗疗程：均为48周(所纳入患者病毒基因均为1b，按照疗程给予抗病毒48周)。

1.3 IL28B检测方式 采用RT-PCR 方法检测，应用 IL28B基因检测试剂盒(基因芯片法)检测，试剂盒购自珠海赛乐奇生物技术有限公司。

1.4 疗效判定 抗病毒治疗中4周、12周、24周、48周及治疗结束后24周检测HCV-RNA。观察抗病毒疗效。疗效判定标准：(1)快速病毒学应答(RVR)：指治疗4周时 HCV-RNA为阴性；(2)持续病毒学应答(SVR)：指治疗结束后24周 HCV-RNA仍为阴性；(3)无应答(NR)，治疗结束时HCV-RNA为阳性；(4)复发(RR)：治疗结束时HCV-RNA阴转，随访24周内HCV-RNA阳性。

2 结果

优势组患者选择PEG-IFNα-2a或普通IFNα-2b，两者间一比较，差异无统计学意义(P>0.05)。非优势组患者选择PEG-IFN或普通IFN差异有统计学意义(P<0.05)。应用PEG-IFN患者的RVR及SVR率高于应用普通IFN者(见表2)。

表2 优势组和非优势组中两种IFN抗病毒治疗应答[例数(%)]

Tab 2 Response of antiviral therapy with two IFN in dominant group and non-dominant group [n(%)]

分组例数RVRSVR优势组 IFN11897(82.20)105(88.98) PEG-IFN7260(83.33)63(87.50)χ2值0.039780.09606P值0.8420.757非优势组 IFN254(16.00)7(28.00) PEG-IFN2912(41.40)16(55.17)χ2值4.1484.862P值0.04170.027

3 讨论

本研究中IL28B基因优势型患者应用普通IFN和PEG-IFN的病毒应答率差异无统计学意义，并且RVR率和SVR率都在80%以上，2009年Ge等[12]研究发现，IL28B rs12979860位点与病毒学应答有较强的关联性，其中CC型和CT/TT型的SVR率分别为82%和40%，说明rs12979860位点的CC基因型为优势型，TC或TT则为非优势型。Suppiah等[13]研究发现IL-28B rs8099917位点与HCV患者SVR的关联性最强，TT型和GT/GG型的SVR率分别为56%和36%，这说明IL-28B基因rs8099917位点纯合TT基因型为优势型，而GT和GG基因型为非优势型。而目前对于HCV经典的治疗方案为PEG-IFN联合利巴韦林抗病毒治疗，而本研究中应用普通IFN也有较好的疗效，这与国内外多数研究报道有不一致之处[14]。导致这种差异的原因可能有两点：(1)本研究选择的普通IFN为α-2a，PEG-IFN为α-2b其疗效较稳定，并且口服利巴韦林严格按照体质量给药，不能耐受其副作用者已排除组外；(2)亚裔尤其是中国人群 IL28B基因优势的比例较高，而宿主IL28B基因型可能是抗病毒疗效更强的预测因素。

本研究IL28B基因非优势型患者应用普通IFN或PEG-IFN的病毒应答率差异有统计学意义，虽然本组应用PEG-IFN疗效优于普通IFN，但整体的RVR率、SVR率仍然较低，这与国外报道相吻合[13]。IL28B基因非优势患者推荐应用PEG-IFN，但是出现无病毒应答的几率仍然很大，一旦出现应用PEG-IFN无病毒应答，可以选择暂停抗病毒治疗，定期复查。

依据国家对药品零售指导价格计算，PEG-IFN联合利巴韦林治疗48周的药品费用总计6.5万元，普通IFN联合利巴韦林，治疗48周的药品费用总计1万元。应用PEG-IFN联合利巴韦林抗病毒治疗对很多丙肝患者仍是沉重经济负担。所以结合国情，治疗开始前通过对患者的IL28B基因分型，可以在保证HCV治疗效果的前提下，大幅度降低患者的经济负担，延长生命和提高生存质量，并且节省终身治疗费用[15]。

本研究结果显示IL28B基因类型为优势型患者初始治疗可选择普通IFN；而非优势型患者初始治疗建议选择PEG-IFN，但总体RVR率、SVR率仍不高。

[1]Martins T, Narciso-Schiavon JL, Schiavon Lde L. Epidemiology of hepatitis C virus infection[J]. Rev Assoc Med Bras, 2011, 57(1): 107-112.

[2]Cobb B, Pockros PJ, Vilchez RA, et al. HCV RNA viral load assessments in the era of direct-acting antivirals [J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(4): 471-475.

[3]The Chinese Medical Association Branch of Liver Disease, Epidemiology Branch of the Chinese Medical Association Infection. Hepatitis C prevention guide [J]. Chin J Hepatol, 2004, 12(4): 194-198.

中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南[J]. 中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198.

[4]Zeng YL, Kang Y, Shang J. IL-28B polymorphisms and chronic hepatitis C: review of recent progresss [J].Chin J Viral Dis, 2013, 3(5): 326-329.

曾艳丽, 康谊, 尚佳. 丙型肝炎病毒感染与IL-28B基因多态性研究进展[J]. 中国病毒病杂志, 2013, 3(5): 326-329.

[5]Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies [J]. J Viral Hepat, 2006, 13(1): 34-41.

[6]Karoney MJ, Siika AM. Hepatitis C virus(HCV) infection in Africa: a review [J]. Pan Afr Med J, 2013, 14: 44．

[7]Ray Kim W. Global epidemiology and burden of hepatitis C [J]. Microbes Infect, 2002, 4(12): 1219-1225.

[8]Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update [J]. Hepatology, 2009, 49(4): 1335-1374.

[9]Liao XW, Ling Y, Li XH, et al. Host IL28B and viral genotype differences in responses to antiviral therapy efficacy in chronic hepatitis C [J]. Chin J Viral Dis, 2011, 1(1): 35-40.

廖祥伟, 凌云, 李新华, 等. 宿主IL28B基因型联合病毒基因型对慢性丙型肝炎抗病毒疗效的预测[J]. 中国病毒病杂志, 2011, 1(1): 35-40.

[10]Asahina Y, Tsuchiya K, Muraoka M, et al. Association of gene expression involving innate immunity and genetic variation in interleukin-28B with antiviral response [J]. Hepatology, 2012, 55(1): 20-29.

[11]Pasha HF, Radwan MI, Hagrass HA, et al. Cytokines genes polymorphisms in chtonic hepatitis C: impact on susceptibility to infection and tesponse to therapy [J]. Cytokine, 2013, 61(2): 478-484.

[12]Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance [J]. Nature, 2009, 461(7262): 399-401.

[13]Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy [J]. Nat Genet, 2009, 41(10): 1100-1104.

[14]He LL, Chen Z, Chen Y, et al.Association between the influential factors and the effectivenss of pegylated interferon alpha-2a plus ribavirin as a combination treatment for chronic hepatitis C patients [J]. Chin J Hepatol, 2011, 19(1): 34-37.

何伶俐, 陈竹, 陈杨, 等. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效及其影响因素[J]. 中华肝病学杂志, 2011, 19(1): 34-37.

[15]Mao WH, Chen W, Wei L. Cost-effectiveness analysis of peg-interferon alpha-2a plus ribavirin vs. conventional interferon plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in China [J]. China Journal of Pharmaceutteal Economics, 2012，(1): 6-14.

茅雯辉, 陈文, 魏来. 聚乙二醇干扰素α-2a与普通干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的经济学评价[J]. 中国药物经济学, 2012,(1): 6-14.

(责任编辑：王全楚)

Guidance of IL28B genotypes for interferon antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C

WANG Lifeng1, ZHANG Fan1, PAN Yanfeng2

1.Department of Gastroenterology, the Third Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003; 2.Department of Infectious Disease, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, China

Objective To investigate and discuss the reference role of IL28B genotypes in selective use of polyethylene glycol interferon or conventional interferon for the antiviral therapy of chronic hepatitis C (HCV), IL28B genotypes were tested in 244 patients. Methods According to the genotypes of IL28B, patients were divided into dominant group and non-dominant group. The RVR and SVR in two groups were respectively analyzed.Results In dominant group, the rates of RVR and SVR after treated with IFN and PEG-IFN were 82.20% and 83.33%, 88.98% and 87.50%, respectively, and there was no significant differrence (P>0.05). In non-dominant group, the rates of RVR and SVR after treated with IFN and PEG-IFN were 16.00% and 41.40%, 28.00% and 55.17%, respectively, and there was significant differrence (P<0.05). Conclusion The dominant patients could choose conventional interferon, while the non-dominant patients may choose polyethylene glycol interferon. However, the rates of RVR and SVR are still not high.

IL28B genotypes; Hepatitis C; Antivirus therapy; Interferon

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.021

王黎锋，硕士，主治医师，研究方向：病毒性肝炎的预防与治疗。E-mail: gukewanglifeng@163.com

R512.6

A

1006-5709(2016)03-0311-03

2015-10-27