GC测定盐酸帕洛诺司琼原料药中（S）-3-氨基-奎宁的含量

曹天海

（昆明积大制药股份有限公司国际GMP认证部，云南 昆明 650106）

GC测定盐酸帕洛诺司琼原料药中（S）-3-氨基-奎宁的含量

曹天海

（昆明积大制药股份有限公司国际GMP认证部，云南 昆明 650106）

目的：建立气相色谱法测定盐酸帕洛诺司琼原料药中（S）-3-氨基-奎宁含量的方法。方法：采用SE-30色谱柱（53 mm×60 m，5 μm），起始温度100℃，维持5 min，再以20℃/min的速度升温至180℃，维持15 min，FID检测器。结果：（S）-3-氨基-奎宁线环性关系良好，相关系数为0.999 7，定量限为0.007 5 mg/mL，检测限为0.002 5 mg/mL，方法回收率为101.4%，RSD为 3.2%，满足要求。结论：本法灵敏、可靠，可用于盐酸帕洛诺司琼原料药中（S）-3-氨基-奎宁的质量控制。

盐酸帕洛诺司琼；气相色谱；（S）-3-氨基-奎宁；含量

（S）-3-氨基-奎宁（图1）是合成盐酸帕洛诺司琼的两个起始物料之一，其合成路线见图2［1］，本品在第2步加入，至最终产品还有2步反应，合成1 g盐酸帕洛诺司琼需要加入1.9 g（S）-3-氨基-奎宁。因为（S）-3-氨基-奎宁水溶性较好，不易去除，因此需要考虑它在原料药中的残留。由于没有紫外吸收，一般衍生化后采用高效液相色谱法（HPLC）测定［2］。由于盐酸帕洛诺司琼也具有氨基，衍生化时会产生杂质干扰测定。因此，参照《中国药典》2010年版附录要求［3］，拟定了盐酸帕洛诺司琼原料药中（S）-3-氨基-奎宁的气相检测方法，并进行相关的分析方法学验证，结果表明本方法准确、灵敏、可靠。

图1　（S）-3-氨基-奎宁结构式

图2　盐酸帕洛诺司琼合成路线

1仪器与试药

岛津 GC-2010气相色谱仪；FID检测器；GC-Solution色谱工作站；CTC自动进样器。

盐酸帕洛诺司琼（批号：130901，130902，131001），（S）-3-氨基-奎宁对照品（昆明积大制药股份有限公司提供）。

2方法与结果

2.1溶液配制

取本品适量，精密称定，加水制成每1 mL中含50 mg的溶液，作为供试品溶液。

精密称取（S）-3-氨基-奎宁适量，加水制成每1 mL中含0.05 mg的溶液，摇匀，即得。作为对照品溶液，对照品溶液色谱图见图3。

2.2色谱条件

色谱柱：SE-30（53 mm×60 m，5 μm）（兰州物化所）；柱温：起始温度100℃，维持5 min，再以20℃/min的速度升温至180℃，维持15 min；进样口温度：240℃；FID检测器温度：250℃；载气：N2；分流比：5∶1；H2流速：38.5 mL/min；Air流速：400 mL/min；尾吹气：N2，3 mL/min；进样体积：2.0 μL。理论塔板数按（S）-3-氨基-奎宁计算应不低于5 000。

图3　（S）-3-氨基-奎宁GC色谱图

2.3专属性试验

取浓度为0.05 mg/mL的（S）-3-氨基-奎宁水溶液进样，主峰保留时间为16.809 min。取纯化水进样，纯化水没有干扰，（S）-3-氨基-奎宁主峰理论板数为66 517，拖尾因子为2.5，符合要求。

2.4精密度试验

取浓度为0.05 mg/mL的（S）-3-氨基-奎宁水溶液连续进样6次，计算（S）-3-氨基-奎宁主峰峰面积的RSD值为2.9%，小于5.0%，说明本法重复性好。

2.5检测限与定量限

取“2.3”中（S）-3-氨基-奎宁溶液0.5 mL，置于10 mL容量瓶中，加水稀释至刻度，作为检测限溶液，取2 μL进样，信噪比约为3∶1，得出（S）-3-氨基-奎宁检测限为0.002 5 mg/mL；取“2.3”中（S）-3-氨基-奎宁溶液1.5 mL，置于10 mL容量瓶中，加水稀释至刻度，作为定量限溶液，取2 μL进样，信噪比约为10∶1，得出（S）-3-氨基-奎宁定量限为0.007 5 mg/mL。结果表明本法灵敏可靠。

2.6线性和范围

取（S）-3-氨基-奎宁25 mg，置于50 mL量瓶中，加水稀释至刻度，分别精密移取0.3，0.5，1.0，2.0，3.0 mL，分别置于 10 mL容量瓶中，加水稀释至刻度。分别取2 μL进样，计算相关系数为0.999 7。

2.7准确度试验

取本品已测定（S）-3-氨基-奎宁的原料药1批，加水制成每1 mL中含有0.522 mg盐酸帕洛诺司琼的溶液，分别精密移取1 mL，置10 mL量瓶中，共制备9份，分别加入浓度为0.048 5 mg/mL的（S）-3-氨基-奎宁溶液0.4，0.5，0.6 mL各3份；依法测定，计算回收率，平均回收率为 101.4%，RSD为3.2%。

2.8样品测定

本品3批样品（批号：130901，130902，131001）对（S）-3-氨基-奎宁进行了测定，结果均未检出。

3讨论

（S）-3-氨基-奎宁具有一定毒性，易溶于水，为盐酸帕洛诺司琼母环的一部分，性质与其相似，必须测定其在本品中的残留。

由于本品无紫外吸收，本文采用HPLC，先后试用了示差折光检测器（RID）和蒸发光散射检测器（ELSD），但均未出现色谱峰，因此只能选用GC方法，无须进行衍生化试验，测定结果更为准确、快速。

［1］杨新华，欧阳强.盐酸帕洛诺司琼合成路线图解［J］.中国医药工业杂志，2009，40（3）：231-233.

［2］ Demian I，Gripshover DF.Enantiomeric purity determination of 3-aminoquinuclidine by diastereomeric derivatization and highperformance liquid chromatographic separation［J］.J Chromatography，1989，（466）：415-420.

［3］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）［M］.北京：中国医药科技出版社，2010：附录61-65.

Opicapone辅助左旋多巴用于帕金森病和剂末运动波动患者有益

《柳叶刀神经病学》杂志于 2016年2月第 15卷第2期发布了一项关于Opicapone辅助左旋多巴（通用名：Levodopa）用于帕金森病和剂末（endof-dose）运动波动患者的临床试验内容。

Opicapone为在研、一日 1次、第三代强效儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制药。本项试验旨在评估Opicapone辅助左旋多巴用于帕金森病和剂末运动波动患者与安慰剂或恩他卡朋相比的安全性和有效性。

本项试验为随机、双盲、安慰剂对照及活性对照试验。受试者按1∶1∶1∶1∶1的比例随机分入Opicapone 5 mg组、Opicapone 25 mg组、Opicapone 50 mg组、安慰剂组或恩他卡朋组，用药14～ 15周。试验的首要终末指标为基线至治疗结束后“关”状态绝对时间的变化，经患者日记评定。主要分析后，进行分层步骤，首先在全面分析中评定3 种Opicapone剂量与安慰剂相比是否优效，如优效，则在符合方案分析中评定 3种 Opicapone剂量与恩他卡朋相比是否非劣效，非劣效性界限为30分钟。

试验结果显示，安慰剂组“关”状态时间平均减少56分钟，恩他卡朋组96.3分钟，Opicapone 5 mg组91.3分钟，Opicapone 25 mg组85.9分钟，Opicapone 50 mg组116.8分钟。Opicapone 50 mg疗效优于安慰剂，不劣于恩他卡朋。Opicapone 5 mg组或25 mg组疗效与安慰剂组无显著差异。最常见的不良事件有运动障碍、失眠、便秘。

总体而言，Opicapone 50 mg辅助左旋多巴用于帕金森病和剂末运动波动患者，可潜在降低左旋多巴日剂量，延长用药间隔，使用药获益最大化。

（来源：http://www.thelancet.com）

Determination of（S）-3-Aminoquinuclidine Content in Drug Substance of Palonosetron Hydrochloride by GC

Cao Tianhai
（International GMP Certification Department，Kunming Jida Pharmaceutical Co.，Ltd.，Yunnan Kunming 650106，China）

Objective：To develop an GC method for determination of（S）-3-aminoquinuclidine content in drug substance of palonosetron hydrochloride.Methods：A SE-30 column（53 mm ×60 m，5 μm）was used at an initial temperature of 100℃ for 5 min，then the temperatureincreased at a rate of 20℃ /min to 180℃ and was maintained for 15 min.The detector used was FID.Results：The calibration curve of（S）-3-aminoquinuclidine showed good linearity，with a correlation coefficient of 0.999 7.The limit of quantitatiion（LOQ）and limit of detection（LOD）of the method were 0.007 5 and 0.002 5 mg/mL respectively，while the recovery rate was 101.4%，with a RSD of 3.2%，which met the relevant requirements.Conclusion：The developed method was sensitive and reliable，which was applicable for the quality control of（S）-3-aminoquinuclidine in drug substance of palonosetron hydrochloride.

Palonosetron Hydrochloride；GC；（S）-3-Aminoquinuclidine；Content

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.03.007

曹天海，男，硕士，工程师。主要从事药物研发工作。E-mail：skyrin_jida@126.com

2015-11-26）