阿立哌唑治疗Tourette综合征共患注意缺陷多动障碍研究

杨合俭张福业史宝海　刘亚蒙杨新利陈丽萍张素梅

阿立哌唑治疗Tourette综合征共患注意缺陷多动障碍研究

杨合俭*张福业*史宝海△刘亚蒙*杨新利△陈丽萍△张素梅*

目的 探索阿立哌唑治疗Tourette综合征共患注意缺陷多动障碍患儿的疗效及安全性。方法 选择Tourette综合征共患注意缺陷多动障碍患儿44例，随机分为阿立哌唑组和氟哌啶醇组，分别给予阿立哌唑和氟哌啶醇治疗12周，治疗前后采用耶鲁综合抽动严重程度量表（Yale global tic severity scale，YGTSS）和Conners（父母）症状问卷提供的多动指数标准评估患儿抽动症状及多动指数改善情况，并记录治疗过程中发生的药物副反应。结果 重复测量方差分析示，对于YGTSS评分，分组主效应无统计学意义（P＞0.05），时间主效应、分组与时间的交互效应有统计学意义（P＜0.05）；对于多动指数，分组主效应、时间主效应、分组与时间的交互效应均有统计学意义（P＜0.05）。治疗12周时，两组YGTSS评分无统计学差异（P＞0.05），阿立哌唑组多动指数低于氟哌啶醇组（P＜0.01）。阿立哌唑组出现副反应者（3/22）比氟哌啶醇组（6/22）少（P＜0.05）。结论 阿立哌唑治疗Tourette综合征共患注意缺陷多动障碍患儿的抽动症状与氟哌啶醇相当，且可一定程度减轻其多动、注意力缺陷等症状，副作用较氟哌啶醇少。

Tourette综合征 注意力缺陷障碍伴多动 氟哌啶醇 儿童

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of aripiprazole treatment for co-morbid attention deficiency hyperactivity disorder（ADHD）in children with Tourette syndrome（TS）.Methods Forty four TS children with co-morbid ADHD were randomly divided into aripiprazole group and haloperidol group.The aripiprazole group and haloperidol group received aripiprazole and haloperidol treatment for 12 weeks，respectively.Yale global tic severity scale （YGTSS）and Conners parent symptom questionnaire（PSQ）were used to assess the tic and ADHD symptoms before，2，4，8 and 12 weeks after treatment.Side effects were recorded weekly.Results Repeated measure ANOVA indicated that the main effects of groups was not significant to the YGTSS scores（P＞0.05），but significant to the PSQ scores（P＜0.05）. After 12-week treatment，the YGTSS scores between two groups were not significantly different（P＞0.05）.The PSQ scores of aripiprazole group were significantly lower than that of haloperidol group.The adverse reactions of aripiprazole group were milder compared with the haloperidol group（P＜0.05）.Conclusions The present study demonstrates that aripiprazole has the same efficacy in the treatment of tics as haloperidol，improves co-morbid ADHD symptoms，and its adversereactions are much less compared with haloperidol.

【Key words】Tourette syndrome Attention deficiency hyperactivity disorder Haloperidol Children

Tourette综合征（Tourette syndrome，TS）是一种慢性神经精神系统疾病，多在儿童及青少年时期发病。有研究显示，50%～90%的TS患者伴有一种或多种精神或行为疾病，最常见的为注意缺陷多动障碍（attention deficiency hyperactivity disorder，ADHD）和强迫症，抑郁症、焦虑症、学习障碍及行为异常等亦可伴发于TS［1］。对于TS的药物治疗，目前临床主要使用多巴胺D2受体拮抗剂，如氟哌啶醇、盐酸硫必利等，但该类药物副作用大，仅有20%～30%的患者能坚持长期治疗［2］。近年来，国内外有研究显示阿立哌唑能改善抽动症状，对TS常规治疗效果欠佳的患者试用阿立哌唑，取得较好效果［3-4］，但阿立哌唑治疗TS共患ADHD的疗效鲜有报道。故本研究对阿立哌唑治疗TS共患ADHD的疗效、安全性进行对照观察，以期为临床治疗提供依据。

1　对象与方法

1.1研究对象 来自2014年1月至2015年6月就诊于山东省泰安市中心医院儿科门诊的TS共患ADHD患儿。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical ManualofMentalDisorders，FourthEdition，DSM-Ⅳ）TS和ADHD的诊断标准；②耶鲁综合抽动严重程度量表（Yale global tic severity scale，YGTSS）［6］总分≥25分；③首次发病，未接受过针对TS的治疗。排除标准：①患有脑器质性疾病或其他严重躯体疾病者；②对研究药物过敏或正在接受其他药物治疗者；③血常规、抗链球菌溶血素O、脑电图异常者。共纳入44例患儿，其中男32例，女12例，年龄6.5～18.0岁，平均（9.2±2.7）岁。按门诊就诊顺序，奇数者进入阿立哌唑组，共22例，男性15例，女性7例，平均（9.8±3.0）岁；偶数者进入氟哌啶醇组，共22例，男性16例，女性6例，平均（8.5±2.1）岁。两组患儿年龄（t=1.710，P= 0.095）、性别（χ2=0.109，P=0.741）差异无统计学意义。氟哌啶醇组中1例患儿入组3周后因药物副作用退出研究，未纳入疗效分析。本研究经泰安市中心医院医学伦理委员会批准，研究对象均由家长签署知情同意书。

1.2研究方法 本研究采用随机对照临床试验设计。阿立哌唑组给予阿立哌唑片（浙江大冢制药有限公司，批号H20061304）口服，起始剂量为2.5 mg/d，患儿每周末评估，若抽动症状控制不佳，加量2.5 mg，直至达到满意疗效或出现副反应，最大剂量不超过10 mg/d，本组患儿平均日剂量为（6.8±1.2）mg。氟哌啶醇组给予氟哌啶醇片（宁波大红鹰药业股份有限公司，批号H33020585）口服，由0.5 mg/d开始，患儿每周末评估，若抽动症状控制不佳，每周增加0.5 mg，直至达到满意疗效或出现副反应，初始每晚1次，以后早晚分2次服用，儿童体重＜30 kg最大剂量为3 mg/d，体重＞30 kg最大剂量为6 mg/d，本组患儿平均日剂量（4.9±1.8）mg。共观察治疗12周。

1.3观察指标 分别在入组时和治疗第2、4、8、12周末评定药物疗效及安全性，内容包括抽动症状、多动指数和药物不良反应。

1.3.1抽动症状 由经过培训的2名儿童神经科医师（一致性检验ICC值为0.801）采用YGTSS［6］对患儿抽动症状进行评定。根据YGTSS提供的标准进行评分，评分越高，患儿症状越严重。

1.3.2多动指数Conners（父母）症状问卷［7］在国内外研究中具有较好的信度和效度［7-8］。该问卷包括品行问题、学习问题、心身障碍、冲动-多动、焦虑和多动指数6个因子，其中多动指数对ADHD诊断灵敏度较高，可作为追踪研究ADHD症状的指标［8］，本研究采用该问卷的多动指数评价患儿症状。多动指数共由10项条目评估，由患儿父母或监护人按每项症状出现频率给予4级评分（0～3分表示“无”到“多”），多动指数为各条目均分，评分越高，症状越严重。

1.3.3药物不良反应 治疗前、治疗8周、治疗12周后对所有患儿进行血常规、肝肾功能、尿常规检查，治疗期间根据副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）对患儿进行随访记录，记录不良反应发生情况。

1.4统计学方法 采用SPSS 19.0进行统计分析。两组治疗前后YGTSS评分、多动指数比较采用重复测量资料方差分析；整体比较后，在各时间点上两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。两组间药物不良反应发生率比较采用χ2检验。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1治疗前后YGTSS评分变化 重复测量方差分析示，分组主效应无统计学意义（F=0.001，P= 0.981），时间主效应有统计学意义（F=504.491，P＜0.001），分组与时间的交互效应有统计学意义（F= 4.130，P=0.003）。两两比较示，治疗前和治疗12周时，两组间YGTSS评分相比均无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1阿立哌唑组与氟哌啶醇组治疗前后YGTSS评分（±s）

表1阿立哌唑组与氟哌啶醇组治疗前后YGTSS评分（±s）

1）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.01；2）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.05

组别阿立哌唑组氟哌啶醇组n 22 21治疗前35.0±6.93 34.2±6.79治疗2周31.1±6.61 29.6±5.722）治疗4周25.2±6.251）24.0±4.811）治疗8周16.5±4.261）19.3±5.411）治疗12周9.41±4.521）10.2±5.841）

2.2治疗前后多动指数变化 重复测量方差分析示，分组主效应有统计学意义（F=4.847，P= 0.033），时间主效应有统计学意义（F=31.41，P＜0.001），分组与时间存在交互效应（F=8.891，P＜0.001）。两两比较示，治疗前两组间多动指数相比无统计学差异（P＞0.05），治疗12周时阿立哌唑组多动指数低于氟哌啶醇组（t=4.201，P＜0.001）；与治疗前比较，治疗12周时阿立哌唑组（t=7.035，P＜0.001）和氟哌啶醇组（t=5.617，P＜0.001）多动指数均降低。见表2。

表2　阿立哌唑组与氟哌啶醇组治疗前后多动指数（±s）

表2　阿立哌唑组与氟哌啶醇组治疗前后多动指数（±s）

1）与氟哌啶醇组比较，经独立样本t检验，P＜0.01；2）与治疗前比较，经配对t检验，P＜0.01

组别阿立哌唑组氟哌啶醇组n 22 21治疗前1.50±0.28 1.52±0.30治疗2周1.41±0.27 1.46±0.27治疗4周1.39±0.25 1.45±0.31治疗8周1.15±0.171）2）1.40±0.23治疗12周0.98±0.231）2）1.35±0.332）

2.3用药安全性比较 阿立哌唑组22例患儿中2例在用药早期出现头痛，2～3周后自行缓解；1例失眠，随着治疗的进展逐渐缓解；阿立哌唑组患儿治疗过程中未出现严重不良反应，全部坚持服药12周。氟哌啶醇组22例患儿中，4例出现锥体外系症状，给予安坦对症处理后，3例症状缓解，1例未完成12周治疗，退出研究；另有2例治疗期间出现乏力、嗜睡，但不影响正常学习和生活，并完成研究。治疗期间两组患儿血常规、肝肾功能、尿常规均未见异常。阿立哌唑组与氟哌啶醇组不良反应发生率分别为3/22和6/22，两组差异有统计学意义（χ2=4.125，P=0.042）；阿立哌唑组与氟哌啶醇组锥体外系症状发生率分别为0/22和4/22，两组差异有统计学意义（χ2=4.400，P=0.036）。

3　讨论

早在1899年就有TS患者共患行为和情感障碍等疾病的描述［9］。TS共患ADHD的发生率约为40%～60%［10］。研究指出，TS共患ADHD的患儿与单纯TS患儿相比，有更为明显的认知功能障碍及社会适应能力损害［5］。因此，选择能有效控制抽动症状又能缓解注意缺陷及多动症状的药物具有重要临床意义。

本研究在药物治疗前后，阿立哌唑组与氟哌啶醇组YGTSS评分在组间无统计学差异，而治疗后两组评分均降低，提示阿立哌唑能有效控制抽动症状，这与国内刘艳艳等［11］和梁月竹等［12］，以及国外LYON等［13］和DAVIES等［14］研究结果相同。刘艳艳等［11］通过阿立哌唑与泰必利对照研究证实，阿立哌唑治疗TS有效；LYON等［13］应用阿立哌唑治疗10周，TS患者YGTSS评分明显下降；DAVIES等［14］观察发现，阿立哌唑能改善TS的临床症状，在治疗难治性TS患者中也取得良好效果；WENZEL等［4］对100例使用阿立哌唑治疗的TS患者进行回顾性分析，82%的TS患者抽动症状明显减轻，48%的患者疗效稳定。本研究结果也提示阿立哌唑治疗TS起效时间与氟哌啶醇大致相当，这与任志斌等［3］和方琼等［15］研究结果一致。GHANIZADEH等［16］通过阿立哌唑与利培酮治疗TS的对照研究证实阿立哌唑治疗TS与传统药物利培酮起效时间也相当。

治疗12周后，阿立哌唑组与治疗前相比，多动指数改善，且比氟哌啶醇组改善更为明显，提示阿立哌唑可以改善ADHD相关症状，这与既往研究结果一致［6，17-18］。RIZZO等［17］指出，多巴胺受体部分激动剂阿立哌唑治疗TS共患ADHD有效；MASI等［18］采用阿立哌唑治疗TS共患ADHD患儿12周，YGTSS评分下降44.7%，多动症状改善22.5%，阿立哌唑可改善多动症状，但其效果不如盐酸托莫西汀；MURPHY等［6］研究也证实，阿立哌唑可以改善TS和ADHD相关症状，但治疗多动症状不如治疗抽动症状效果明显。

本研究阿立哌唑组主要不良反应为头痛，共2例；氟哌啶醇组主要不良反应是锥体外系不良反应，共4例，另有2例乏力、嗜睡。阿立哌唑锥体外系副反应较氟哌啶醇少，其机制可能是由于阿立哌唑对中枢神经系统多巴胺和5-羟色胺能的平衡拮抗作用［19］，这一优点使其容易为患儿及其家长接受。阿立哌唑治疗早期会有头痛、失眠等副反应，但随着时间的推移，其副反应会减轻，患儿大多可以接受，本研究中阿立哌唑组尚无因副反应严重而退出研究的患儿。

本研究结果显示，阿立哌唑治疗TS的疗效与传统用药氟哌啶醇相当，且副反应较氟哌啶醇少，对共患ADHD的TS患儿可减轻多动、注意力缺陷等症状。但本研究存在一定局限：研究时间较短，评估远期疗效不足；未采用双盲对照研究，难以避免主观因素影响；以多动指数为评估ADHD症状改善的指标，评估内容不够全面等。以上问题有待在下一步研究中加以完善。

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（责任编辑：肖雅妮）

A comparative study of aripiprazole treatment for co-morbid attention deficiency hyperactivity disorder in children with Tourette syndrome.

YANG Hejian，ZHANG Fuye，SHI Baohai，LIU Yameng，YANG Xinli，CHEN Liping，ZHANG Sumei.Department of Pediatrics，Taian City Central Hospital.29 Longtan Road，Taian 271000，China.Tel：0538-6298099.

R749.94

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.03.006
*泰安市第四人民医院小儿内科（泰安市 271000）
△泰安市中心医院

（E-mail：shibaohai@sohu.com）

2015-09-26）