精神病风险综合征事件相关电位P300研究☆

魏燕燕何永光王继军唐莺莹张天宏徐丽华王俊杰钱禛颍唐云翔

精神病风险综合征事件相关电位P300研究☆

魏燕燕*何永光△王继军※唐莺莹※张天宏※徐丽华※王俊杰※钱禛颍※唐云翔*

目的 探讨精神病风险综合征（clinical high risk of psychosis，CHR）者听觉事件相关电位P300波幅、潜伏期以及认知功能的特征。方法 采用Oddball范式，对36例CHR者（研究组）和35名正常对照（对照组）进行事件相关电位P300测定，利用MATRICS成套认知测试评估两组被试认知功能，中文版精神病风险综合征定式访谈中精神疾病高危症状量表（scale of psychosis-risk symptoms，SOPS）评估CHR者临床症状。结果研究组信息处理速度、注意/警觉性、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理和问题解决以及社会认知等7个领域认知功能得分均差于对照组（P＜0.01）。研究组Fz、Cz、Pz导联P300波幅比对照组降低（P＜0.05），Pz导联P300潜伏期延长（P＜0.05）。研究组Cz点P300潜伏期与SOPS阳性症状得分呈正相关（r=0.544，P=0.001），P300波幅与信息处理速度（言语流畅性）得分呈正相关（r=0.339，P=0.043）。结论CHR者认知功能、事件相关电位P300存在异常。P300与CHR精神病症状、认知缺陷存在一定的相关性，提示其在精神病风险监控中的作用值得重视。

精神病风险综合征 精神分裂症 事件相关电位 P300认知功能

【Abstract】Objective To investigate the characteristics of auditory P300 amplitude and latency and cognition in patients with clinical high-risk of psychosis（CHR）.Method Thirty six CHR（study group）and thirty five healthy controls（control group）were included.Oddball paradigm and MATRICS Consensus Cognitive Battery（MCCB）were used to record auditory P300 and to evaluate the cognition，respectively.The structured interview for psychosis-risk syndromes （SIPS）was used to evaluate the clinic symptoms of patients.Result The cognition of CHR was significantly lower than healthy controls in information processing，attention/vigilance，working memory，verbal learning，visual learning，reasoning and problem solving and social cognition（P＜0.01）.The study group showed decreased amplitude in Fz，Cz and Pz and delayed latency in Pz（P＜0.05）.P300 latency of CHR in Fz positively correlated with positive score of SOPS（r= 0.544，P=0.001），while P300 amplitude positively correlated with verbal fluency（r=0.339，P=0.043）.Conclusion Cognition and P300 is abnormal in CHR.The correlation between P300 and clinical symptoms，cognitive dysfunction reminds that we should put more attention on the role of P300 in CHR subjects.

【Key words】Clinical High-risk of Psychosis Schizophrenia Event-Related Potential P300 Cognitive function

精神病风险综合征（clinical high risk of psychosis，CHR）是精神病发作前的一种状态，CHR者具有弱化精神病性症状，但达不到精神分裂症诊断标准，是精神分裂症的高危人群。CHR症状中认知功能损害被认为是核心症状，对疾病的发展及愈后起重要作用。研究报道事件相关电位（event-related potential，ERP）与认知功能具有一定关系，可以作为CHR预后的预测因素［1］。目前国内关于CHR患者事件相关电位特征的研究较少。本研究将CHR者听觉事件相关电位P300、认知功能与正常对照进行比较，并且观察P300与CHR者认知功能及临床症状的关系。

1　对象与方法

1.1研究对象 研究组来自2012年1月至2014年5月就诊于上海市精神卫生中心心理咨询门诊的CHR者。入组标准：①年龄15～45周岁；②符合中文版精神病风险综合征定式访谈（structured interview for psychisos-risk syndromes，SIPS）CHR诊断；③未接受过任何抗精神病药物治疗。排除标准：①有精神疾病史、神经系统疾病或其他躯体疾病者；②育龄期妇女妊娠试验阳性者；③酒精依赖或其他药物依赖者；④不配合完成研究者。共收集CHR 者36例，其中男性18例，女性18例；年龄15～37岁，平均（20.58±5.86）岁，受教育年限7～16年，平均（11.19±2.14）年。通过张贴广告和网络宣传招募健康对照。入组标准：①年龄15～45周岁；②无符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）诊断标准的精神障碍。排除标准同研究组。共收集对照35名，其中男性17名，女性18名，年龄15～33岁，平均（18.63±3.96）岁，受教育年限8～16年，平均（10.69±2.30）年。两组年龄（t= 1.641，P=0.105）、性别（χ2=0.014，P=0.904）、受教育年限（t=0.843，P=0.337）均无统计学差异。所有被试均了解研究内容，且签署知情同意书。本研究经上海市精神卫生中心伦理委员会批准。

1.2症状评估 采用耶鲁大学PRIME研究小组［2-3］编制的SIPS工具进行临床评估与诊断。SIPS包括精神病高危症状量表（scale of psychosis-risk symptoms，SOPS）、分裂型人格障碍清单、精神病家族史问卷和总体功能评估量表。SOPS将CHR分为3个亚型：短暂间歇性精神病综合征，弱化阳性综合征，遗传风险和（功能）恶化综合征。SOPS分为阳性症状（P）、阴性症状（N）、解体症状（D）和一般症状（G）4个维度。研究证实，中文版本SOPS具有良好的信效度，可用于我国CHR者研究［4］。评估由1名经过SIPS专业培训的精神科医生完成。

1.3认知功能评估 MATRICS公认认知成套测试（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）是针对精神分裂症认知功能评估的成套测验，共9个项目，反映信息处理速度、注意/警觉性、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理和问题解决能力及社会认知7个领域认知功能。由1名经过MCCB工具专业培训的专职人员对两组被试进行认知功能评估，使用经过年龄校正的标准分T分进行分析。

1.4事件相关电位测定 采用听觉Oddball实验范式对所有被试进行ERP测定。被试佩戴耳机，刺激通过双耳给声。测试包括50个靶刺激和200个非靶刺激，靶刺激为1500 Hz纯音，概率为20%，非靶刺激为1000 Hz纯音，概率为80%。刺激呈现时间均为50 ms，刺激间隔为500 ms、1000 ms、1500 ms随机，两种刺激以随机顺序呈现，被试的任务为默数靶刺激出现次数。被试正式测试前试听声音以区分靶刺激和非靶刺激，实验过程中取坐位，无明显体动，保持睁眼清醒状态。

按照国际脑电10/20系统，采用64导电极帽，由专业的实验人员在密闭、隔音的实验室完成数据采集。参考电极置于FCz，前额正中Fpz接地，电极间阻抗＜5 kΩ，采样率1000 Hz，带宽0.01～200 Hz。数据分析滤波选择0.5～40 Hz，限波50 Hz，以刺激前200 ms和刺激后800 ms进行分段，基线校正时间为刺激前200 ms，对波幅＞100µV的信号作伪迹去除。P300为刺激呈现后280～450 ms内最大正向波。选择Fz、Cz、Pz点P300波幅和潜伏期进行分析。

1.5统计学方法 采用SPSS 21.0进行数据分析。为排除注意力不集中造成偏倚，采用χ2检验比较两组在Oddball实验中计数正确率。P300波幅、潜伏期及认知功能测验得分符合正态分布，组间比较采用独立样本t检验。研究组P300波幅、潜伏期与SOPS评分及认知功能之间的相关关系用Pearson线性相关分析，为减少Ⅰ类错误，且Cz点P300可以代表Fz和Pz点，仅选择Cz点P300进行相关分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1症状评分及认知功能情况 研究组SOPS阳性症状评分为（8.92±3.32），阴性症状评分（14.47± 5.48），解体症状评分（6.67±3.09），一般性症状评分（8.53±2.58）。与对照组相比，研究组认知功能7个领域的测验得分均降低（P＜0.05）。见表1。

表1研究组与对照组认知功能测验得分（±s）

表1研究组与对照组认知功能测验得分（±s）

1）与对照组比较，经独立样本t检验，P＜0.05。

组别研究组对照组社会认知35.83±5.171）40.44±6.10 n 36 35信息处理速度51.89±8.971）61.80±7.19注意警觉性51.33±8.951）57.85±6.60工作记忆46.42±10.971）53.37±9.51词语学习48.08±9.631）56.89±5.93视觉学习48.08±9.631）60.83±5.17推理和问题解决54.86±9.911）62.63±5.83

2.2 P300波幅与潜伏期 研究组和对照组正确率分别为81%和83%，差异无统计学意义（χ2＜0.001，P＞0.999）。与对照组相比，研究组Fz（t=-3.212，P=0.002）、Cz（t=-3.926，P＜0.001）、Pz（t=-4.391，P＜0.001）点P300波幅降低，差异均有统计学意义；Pz 点P300潜伏期延长，差异有统计学意义（t=3.137，P=0.003），Fz、Cz点P300潜伏期差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2研究组与对照组Fz、Cz、Pz点P300波幅与潜伏期（±s）

表2研究组与对照组Fz、Cz、Pz点P300波幅与潜伏期（±s）

1）与研究组比较，经独立样本t检验，P＜0.01

组别研究组对照组n P300波幅P300潜伏期36 35 Fz点4.16±6.241）9.82±8.47 Cz点7.33±6.801）14.50±8.51 Pz点9.60±5.971）17.07±8.22 Fz点363.25±44.84 350.17±20.81 Cz点369.83±52.32 353.40±29.77 Pz点382.61±43.871）353.66±32.97

2.3研究组Cz点P300与症状及认知功能的相关性 CHR者Cz点P300潜伏期与SOPS阳性症状维度得分呈正相关（r=0.544，P=0.001），P300波幅与SOPS评分均无统计学相关性（P＞0.05）。P300波幅与信息处理速度呈正相关（r=0.339，P=0.043），而P300潜伏期与认知功能相关不具有统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

有研究报道任务难度是影响P300波形的一个因素［5］，本研究中两组在Oddball实验任务中计数正确率无统计学差异，可以认为任务难度对两组被试是一样的，排除任务难度对P300的影响。关于慢性精神分裂症的研究发现，慢性精神分裂症患者P300波幅降低，潜伏期延长［6-7］。Meta分析也证实，首发精神分裂症患者P300波幅降低，潜伏期延长［5］。近来对CHR者的研究发现，CHR者P300波幅降低、潜伏期延长［8］，且随病程的发展，P300异常更严重［9］。本研究发现，相对于正常对照，CHR者P300波幅降低，与既往报道一致。而本研究中仅发现Fz点P300潜伏期延长，这可能与研究样本量较小有关，且纳入的CHR者症状较轻，因此其他点P300潜伏期与对照的差异未能达到统计检验水准。事件相关电位P300作为大脑认知及心理状态的研究指标，反映注意/警觉、工作记忆、执行功能等多项认知功能。既往对首发精神分裂症的研究发现P300波幅与视觉记忆呈正相关［10］，本研发现P300波幅与信息处理速度呈正相关，与既往研究结果不完全一致，可能与纳入的样本不同有关，本研究对象为CHR者，而既往研究的对象为未服药的精神分裂症患者［10］。而本研究中P300与其他认知功能得分不具有统计学相关性的原因可能为样本量较小，且纳入的患者均需自愿参加研究，配合完成各项实验，一些症状严重的患者由于不能配合完成研究而被排除，因此入组患者的症状较轻，影响了P300与认知功能得分之间的相关性。

有研究报道精神分裂症临床症状与认知功能相关［11］，且回归分析发现P300是区分慢性精神分裂症、首发精神分裂症及CHR的一个独立因素［12］。而本研究中CHR者P300潜伏期与SOPS评分阳性症状呈正相关，而CHR的诊断主要与阳性症状评分有关，该结果与既往研究发现基本一致［11-12］。

本研究立足于研究CHR者的认知功能，是目前科研的热点和重点；样本来自全国最大的一所心理咨询机构，具有一定的代表性；研究采用经典的Oddball范式测定事件相关电位P300，技术成熟。综上，本研究结果较可靠。但是，本研究仍存在一定的局限性，如未设立首发和慢性精神分裂症对照组，不能观察不同病程阶段P300特征。国外研究报道CHR患者2年精神分裂症转化率为30%［13］，国内研究发现其2年转化率为26.4%［14］，由此可见大部分CHR者未转化为精神分裂症。多中心的随访研究提示听觉事件相关电位P300可以作为CHR转化为精神分裂症的生物标记［15］，认知功能是CHR转化预测模型的重要因素［16-17］。本研究仅是一个小样本的横断面研究，难以探讨CHR者的转归。因此，更大样本量的纵向随访研究来观察P300在精神分裂症发展过程中的作用以及CHR转化的生物学标记将更有临床价值。

［1］KIM M，LEE TY，LEE S，et al.Auditory P300 as a predictor of short-term prognosis in subjects at clinical high risk for psychosis［J］.Schizophr Res，2015，165（2-3）：138-144.

［2］MILLER TJ，MCGLASHAN TH，ROSEN JL，et al.Prodromal assessment with the structured interview for prodromal syndromes and the scale of prodromal symptoms：predictive validity，interrater reliability，and training to reliability［J］.Schizophr Bull，2003，29（4）：703-715.

［3］OLSEN KA，ROSENBAUM B.Prospective investigations of the prodromal state of schizophrenia：assessment instruments［J］. Acta Psychiatr Scand，2006，113（4）：273-282.

［4］郑丽娜，王继军，张天宏，等.中文版精神病高危症状量表的信度和效度［J］.中国心理卫生杂志，2012，26（8）：571-576.

［5］QIU YQ，TANG YX，CHAN RC，et al.P300 aberration in first-episode schizophrenia patients：a meta-analysis［J］.PLoS One，2014，9（6）：e97794.

［6］沈珊弘，汪琳彬.首发精神分裂症患者事件相关电位P300分析［J］.现代实用医学，2012，24（6）：684-686.

［7］SHIN YW，KRISHNAN G，HETRICK WP，et al.Increased temporal variability of auditory event-related potentials in schizophrenia and Schizotypal Personality Disorder［J］.Schizophr Res，2010，124（1-3）：110-118.

［8］MONDRAGÓN-MAYA A，SOLÍS-VIVANCO R，LEÓN-ORTIZ P，et al.Reduced P3a amplitudes in antipsychotic naive first-episode psychosis patients and individuals at clinical high-risk for psychosis［J］.J Psychiatr Res，2013，47（6）：755-761.

［9］CANNON TD.Brain biomarkers of vulnerability and progression to psychosis［J］.Schizophr Bull，2015.［2015-12-9］.http：// www.ncbi.nlm.nih.gov/pub med/26656880.

［10］CHANG WH，CHEN KC，YANG YK，et al.Association between auditory P300，psychopathology，and memory function in drug-naive schizophrenia［J］.Kaohsiung J Med Sci，2014，30 （3）：133-138.

［11］曹阳，康传媛，万帅，等.儿童青少年期起病精神分裂症患者的临床特征与认知功能的关系［J］.中国当代儿科杂志，2015，17（4）：379-383.

［12］DEL RE EC，BERGEN SE，MESHOLAM-GATELY RI，et al. Analysis of schizophrenia-related genes and electrophysiological measures reveals ZNF804A association with amplitude of P300b elicited by novel sounds［J］.Transl Psychiatry，2014，4（1）：1-9.

［13］SCHLOSSER DA，JACOBSON S，CHEN Q，et al.Recovery from an at-risk state：clinical and functional outcomes of putatively prodromal youth who do not develop psychosis［J］. Schizophr Bull，2012，38（6）：1225-1233.

［14］ZHANG T，LI H，WOODBERRY KA，et al.Prodromal psychosis detection in a counseling center population in China：an epidemiological and clinical study［J］.Schizophr Res，2014，152 （2-3）：391-399.

［15］TURETSKY BI，DRESS EM，BRAFF DL，et al.The utility of P300 as a schizophrenia endophenotype and predictive biomarker：clinical and socio-demographic modulators in COGS-2［J］. Schizophr Res，2015，163（1-3）：53-62.

［16］ADDINGTON J，BARBATO M.The role of cognitive functioning in the outcome of those at clinical high risk for developing psychosis［J］.Epidemiol Psychiatr Sci，2012，21（4）：335-342.

［17］陈映梅，张天宏，王继军，等.精神病前驱期综合征的转化结局［J］.中国神经精神疾病杂志，2014，40（9）：565-568.

（责任编辑：肖雅妮）

A study of event-related potential P300 in subjects with clinical high risk of psychosis.

WEI Yanyan，HEYongguang，WANG Jijun，TANG Yingying，ZHANG Tianhong，XU Lihua，WANG Junjie，QIAN Zhenying，TANG Yunxiang.Department of medical psychology，Faculty of Mental Health，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China.Tel：021-81871684.

R749.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.03.009
☆国家自然科学基金（编号：81372122，81171267，81361120403）；上海市科委医学引导类项目（编号：14411961400）；上海卫生系统先进适宜技术推广项目（编号：2013SY003）；上海市精神疾病临床医学中心，国家临床重点专科-上海市精神卫生中心（编号：卫生部医政司2011-873）；上海市精神卫生中心院级国际合作项目（编号：2013-YJGJ-05）
*第二军医大学心理与精神卫生学系医学心理学教研室（上海 200433）
△上海交通大学医学院附属精神卫生中心
※上海交通大学医学院附属精神卫生中心脑电影像室

（E-mail：tangyun7633@sina.com）

2015-10-28）