弥散张量成像对阿尔茨海默病脑白质改变的评价

孟明　　董春波　　宋清伟　　徐斌　　陈建文　　赵莉

弥散张量成像对阿尔茨海默病脑白质改变的评价

孟明*董春波△宋清伟※徐斌※陈建文△赵莉△

目的 分析阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）脑白质结构改变及与认知功能的关系。方法对37例AD组和32例对照组行简易精神状态量表（mini-mental State examinationn，MMSE）评估和DTI扫描。采用基于全脑体素分析法对两组全脑白质各向异性（fractional anisotropy，FA）图进行比较，采用t检验分析FA值差异，并评估AD组MMSE评分与FA值相关性。结果 AD患者出现FA值下降区域广泛分布在右侧额叶、颞叶、枕叶、丘脑及双侧扣带回、胼胝体、楔前叶、顶叶下回、顶下小叶、缘上回及海马旁回（其中P＜0.001，未经校正的P值）；当使用经FWE校正的P＜0.05后，AD患者右侧扣带回、左侧胼胝体、颞叶下回及双侧顶叶下回、额叶下回、楔前叶区域FA值较对照组显著下降。AD患者FA值下降与MMSE量表评分呈正相关，（P＜0.001，未经校正）。结论AD患者存在特定脑区白质结构改变，并与认知功能损害程度呈正相关。

阿尔茨海默病白质弥散张量成像认知功能

【Abstract】Objective To study the microscopic changes of white matter and the relationship between white matter changes and cognitive impairment in Alzheimer's disease（AD）using voxel-based analysis of DTI.Methods Thirty-seven patients with probable AD，and 32 normal controls（NC）were all examined by MMSE scores，and underwent a diffusion tensor imaging.The value of FA changes and the correlations between FA and MMSE scores were investigated.Results FA reduction was detected in the right frontal，temporal and parietal lobes as well as the thalamus，the bilateral cingulum，corpus callosum，precuneus，inferior parietal lobule，inferior patieto gyrus，supramaginal gyrus and hippocampus in AD.FA values in the right cingulum，left corpus callosum，left inferior temporal gyrus and the bilateral inferior parietal lobule，inferior patieto gyrus and precuneus were significantly decreased in AD than in the health control groups（P＜0.05，FWE corrected）.There was a positive correlation between the values of FA and MMSE scores（P＜0.001，uncorrected）.Conclusion AD patients have significant reduction of FA values in the specific regions.There is a positive correlation between white matter changes and impairments of cognitive function.

【Key words】Alzheimer disease Diffusion tensor imaging White matter Cognitive function

近年来，越来越多研究发现阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者脑白质微细结构的病理性改变［1-2］。部分各向异性值（fractional anisotropy，FA）作为弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的重要评价参数能够对白质完整性进行整体评估［3］。基于DTI定量分析脑白质常见方法有多种，其中ROI法依赖操作者主观性较强、可重复性较差、耗费时间较多［4］；TBSS法易受到容积效应及噪声影响，不适合检测细小纤维束，对纤维交叉部位检测的准确性也有待考察［5］；本研究釆用的VBA法客观性强，对参数敏感且可重复性好，从全脑角度探究脑区间相互联系，可以检测出潜在脑区异常。AD脑白质改变的研究可能会对AD病理生理学改变的探究提供新的思路，为寻求AD诊断的生物学标志物提供了新的探索方向。本研究为分析AD脑白质改变提出新的方法及思路，将为AD临床诊断，评价病情及监测其进展提供帮助。

1　对象与方法

1.1研究对象 AD组选取2013年12月至2014年12月间大连医科大学附属第一医院神经内科收治患者37例，其中男20例、女17例，年龄57～89岁，平均72.97±9.01岁；受教育程度6～16年，平均（9.65±3.83）年。入组标准：①有主观或经旁人证实的记忆障碍表现；②由2位副主任医师以上职称的神经内科医生独立进行诊断，诊断符合美国精神病协会于1994年修订的痴呆诊断DSM-IV痴呆诊断标准，并符合美国神经病、语言障碍和卒中、老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）的“很可能”阿尔茨海默病诊断标准［6］；③简易精神状态量表（mini-mental state examinationn，MMSE）得分≤23分；④蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分≤14分；⑤临床痴呆量表（Clinical Dementia Rating，CDR）评分0.50或1分；⑥ Hachinski缺血指数量表（Hachinski Ischemic Score，HIS）得分＜4分，以排除血管性认知障碍、血管性痴呆及混合性痴呆；⑦本研究为自愿加入，并签署知情同意书。排除标准：①可影响认知功能的严重精神系统疾病；②严重躯体疾病可能影响中枢神经系统功能者；③MRI检查显示脑内缺血灶大于5 mm或直径小于5 mm但数量大于4个者；④在试验过程中不配合或不能有效完成本试验者。

对照组通过医院附近社区招募与AD组年龄、性别及受教育程度匹配的健康老年志愿者，共32例，其中男18例、女14例，年龄54～83岁，平均71.03±8.40岁；受教育程度6～16年，平均（10.44± 3.16）年。入组标准：行为能力独立且神经、精神检查正常；无痴呆家族史；MMSE量表评分≥27分、CDR评分自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准与AD组相同。

1.2研究方法

1.2.1量表的研究方法 所有受试者均接受MMSE量表认知功能测试。

1.2.2影像学的研究方法所有核磁扫描均使用GE公司生产的Signa HDxt 3.0T GEHCGEHC动态增速双梯度核磁共振扫描仪，以单次激发自旋回波-平面回波（singleshot，spin-echo planar imaging，SE-EPI）序列为扫描序列。扫描参数：TR 11350 ms，TE 94.3 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵128× 128，NEX=1，层厚4 mm，无间隔的连续扫描，b值分别为0和1500 s/mm2，将梯度磁场施加在25个不同的非线性方向上。

利用MRIcroN软件对DTI序列原始数据DICOM进行格式转换，使用DTI studio（http：//lbam.med. jhmi.edu/）软件得到FA图。然后，在MatLabR2009a运行环境中，使用SPM8（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/ spm）软件进行各组受试者的VBA分析。

1.3统计学方法采用SPSS 22.0进行统计学分析，结果采用±s形式表示。AD组和对照组组间年龄、受教育程度采用独立样本t检验进行比较，性别采用卡方检验（Chi-Square检验）进行比较。采用SPM8自带统计软件对FA图进行统计分析，AD组及对照组的FA图采用两样本t检验进行比较。其中P＜0.05 （FWE校正的P值）或P＜0.001（未经校正），并规定连续一体的体素≥50 voxels有统计学意义。应用xjview（http：//www.alivelearn.net/xjview8/）软件对有统计学意义的脑区进行相关解剖学信息确认。运用SPM自带统计学软件探索病例组FA值与MMSE值可能存在的关系。检验水准α=0.05。

2　结果

AD病例组与对照组年龄、性别及受教育程度均无统计学差异（P＞0.05）。两组间MMSE评分具有统计学差异（P＜0.05）（见表1）。比较脑白质纤维完整性（FA）时，采用未经校正的P值＜0.001进行两组FA值比较，结果显示AD病例组FA值下降的区域广泛分布在右侧额叶、颞叶、枕叶、丘脑及双侧扣带回、胼胝体、楔前叶、顶叶下回、顶下小叶、缘上回及海马旁回等（见表2，图1）。经多重校正P值（family-wise error，FWE）小于0.05，AD组FA值下降脑区包括右侧扣带回、左侧胼胝体、颞叶下回及双侧顶叶下回、额叶下回、楔前叶等位置（见表3，图2）。比较FA值与MMSE量表得分相关性时，使用Pearson相关分析选取P值为未经校正的P＜0.001。AD病例组随着MMSE得分减少FA值下降明显的区域分别为左侧枕中回、双侧楔前叶、左侧颞下回、顶上回、额下回、梭状回及右侧额中回（见表4及图3）。

表1一般资料与神经心理评分

表2 AD病例组与健康对照组比较的全脑FA值下降的脑区（Puncorrected＜0.001）

3　讨论

AD是一种渐进性认知功能衰退的脑变性疾病，是老年期最常见的痴呆类型［7］。该病患者额、顶、颞叶存在显著的大脑灰质萎缩［8］，除了这种改变外，AD患者脑白质也会出现微细结构的改变［2］。本研究采用基于体素的定量DTI分析技术对AD的脑白质纤维的完整性进行对照研究，发现AD患者脑白质纤维异常区域广泛分布在右侧额叶、颞叶、枕叶、丘脑及双侧扣带回、胼胝体、楔前叶、顶叶下回、顶下小叶、缘上回及海马旁回，尤其是右侧扣带回、左侧胼胝体、左侧颞叶下回及双侧顶叶下回、额叶下回、楔前叶等部位，同时分析神经心理学量表MMSE得分与脑白质改变的相关性，进一步了解AD患者脑白质变化与认知损害的关系，监测AD疾病的进展，为提高疾病诊断率提供帮助。

既往有关AD患者的研究发现脑白质特征性神经病理学改变主要集中在大脑后部区域［9］，或是这种集中性在大脑前后部无明显差异［10］。本研究并未发现明显集中于大脑后部，这也与之前一些研究结果相吻合［10-11］。另外，这可能与本研究入组患者临床全面认知功能下降较为明显，脑白质改变范围较广泛有关。

图1 AD组和健康对照组比较FA值下降的脑区（Puncorrected＜0.001） 上排为各轴向对比图；下排为高分辨率T1WI分层显示图，FA值下降的脑区为黄色标记

图2 AD组与健康对照组对比FA值下降的脑区（PFWE-corr＜0.05）上排为最大密度透明图，FA值下降的脑区为灰色区域；下排为高分辨率T1WI分层显示图，FA值下降的脑区为黄色标记

图3 AD病例组FA值与MMSE得分相关的脑区 上排为最大密度透明图，FA值下降的脑区为灰色区域；下排为高分辨率T1W1分层显示图，FA值下降的脑区为黄色标记

表3 AD病例组与健康对照组比较的全脑FA值下降的脑区（PFWE-corr＜0.05）

表4 AD病例组FA值与MMSE得分的相关性分析（Puncorrected＜0.001）

胼胝体是脑内最大的连合纤维，大部分研究均发现AD患者胼胝体FA值显著减低［12］，但在AD患者中最主要的神经病理学改变是发生在胼胝体膝部［13］还是压部［14］尚存在争议。SEXTON的研究表明，胼胝体压部FA值及MD值变化较胼胝体膝部更加显著［11］，这与AD患者颞-顶叶连接受损较额叶纤维束受损更严重的观点相符合。而有的研究指出，胼胝体后部区域在疾病进程的早期首先受损，而胼胝体前部区域主要在疾病晚期发生改变［15］。本研究结果显示AD患者扣带回、胼胝体FA值减低明显，其中以扣带回后部、胼胝体前部及体部的FA值下降最为显著，并未发现胼胝体压部受损更严重的证据，这与之前研究结果类似［13，16］，可能与选取患者认知受损的严重程度、所处疾病进程有关。

依据AD病理学基础，海马在整个疾病进程中首先受累。TALIA等［17］发现在AD和MCI患者中，通过颞叶和大脑后部区域的纤维束DTI测量参数发生显著变化，其中以左侧海马区域（包括扣带回）最突出。本实验结果经过校正后该部位改变并不显著，这可能是因为FA值在反应AD患者海马部位脑白质微细结构改变时敏感性稍差［18-19］。

作为海马重要的传入、传出纤维，穹窿和扣带回部位脑白质的改变将直接影响AD患者认知、情感、记忆功能变化。本研究发现，AD患者扣带回纤维束，尤其是后部区域的FA值下降显著。后扣带束参与Paze环路的组成，与记忆、语言、注意力、执行能力、视空间领域等全部认知领域的功能相关，在AD疾病进程中受损明显。此外，该结果与后扣带束是连接整个大脑认知网络的主要连接中心的猜想相符合［20］。穹窿作为海马最重要的传出纤维，其白质纤维的完整性与情景记忆功能密切相关。后扣带束和穹窿作为胆碱能系统的重要组成部分，其FA值的变化提示在AD早期就出现了胆碱能系统的损害［21］。

本研究还发现了AD患者双侧顶叶、额叶纤维束的改变，该部位为上纵束走行区域。有多个研究指出，相比较健康对照组，AD患者上纵束［14，22］区域的FA值显著降低，其中左上纵束受损可以出现传导性失语、命名障碍等症状［23］，右上纵束与视空间障碍和注意力不能集中等症状相关［24］。AD患者上纵束受损可能与高级神经关联回路受损有关，该部位白质纤维完整性的变化或可以作为临床评价认知功能受损的标志。总而言之，AD患者微细结构的变化的探究对深入了解AD患者各脑区功能与认知功能障碍之间的关系、判定疾病进展程度等方面提供了帮助。

本研究发现，与MMSE量表评分呈正相关的FA值下降激活簇较小，主要分散在上纵束走行区域。在过去研究中也有这样的发现［25］，此外，AD患者海马和后扣带［21］及左侧海马［17］部位脑白质的纤维完整性与记忆相关量表评分显著相关。本研究则并未发现扣带束的FA值与量表得分之间的相关性，这也与之前NAKATA等［26］及CHOO等［27］的研究结果类似。此外，NAGGARA等［28］在对全脑脑白质纤维束与相应DTI参数的研究中，在全脑范围均未发现其与MMSE评分之间的相关性。有实验提示，与FA值相比MD值能够更好的预测记忆相关量表的评分情况［29］，这也可能是造成本实验结果的部分原因。综合以上，有关神经心理学量表评分与脑白质DTI参数之间相关性的研究结果各异，这可能与参与研究的样本量大小，所采用的分析方法及样本间的差异有关，也有可能与量表对认知领域测定较宽泛，对特定认知领域针对性不强有联系。

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（责任编辑：李立）

Microstructural white matter lesion in Alzheimer's disease：a diffusion tensor imaging study using vox-el-based analysis.

MENG Ming，DONG Chunbo，SONG Qingwei，XU Bin，CHEN Jianwen，ZHAO Li.Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Dalian Meddical University，Dalian 116011，China.Tel：0411-83635963.

R749.16

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.03.002
*沈阳市精神卫生中心医务科（沈阳110168）△大连医科大学附属第一医院神经内科
※大连医科大学附属第一医院影像科

（E-mail：dcb101@sina.com）

2015-05-18）