血清钙调神经磷酸酶活性与正常高值血压患者左室重构的相关性

王凌玲　雷梦觉　周桂秀　胡　杰　龚爱斌　魏伟荣

(江西省人民医院干部病房心内二科，江西　南昌　330006)



血清钙调神经磷酸酶活性与正常高值血压患者左室重构的相关性

王凌玲雷梦觉周桂秀1胡杰龚爱斌魏伟荣

(江西省人民医院干部病房心内二科，江西南昌330006)

〔摘要〕目的探讨血清钙调神经磷酸酶(CaN)在正常高值血压患者左室重构中的表达水平。方法共选取健康体检人群282例。根据血压分为正常血压组(n=78)；正常高值血压组(n=122)；高血压组(n=82)；再将正常高值血压组根据左室质量指数(LVMI)和相对室壁厚度(RWT)值分为正常构型亚组(n=101)、左室重构亚组(n=21)。采用超声心动图测定计算LVMI、RWT；酶联免疫法测定血清CaN水平；比色法测定血清CaN活性；放射免疫法测定血清内皮素(ET)-1，分析其与正常高值血压左室重构的关系。结果①在正常血压组、正常高值血压组、高血压组中，左室重构发生率分别为7.82%、17.21%、22.35%；LVMI、RWT、血清CaN活性、ET-1水平依次升高(P<0.05)。相对于高血压组与正常高值血压组的比较，正常高值血压组与正常血压组比较差异显著(P<0.01)。②左室重构亚组血清CaN活性、ET-1均高于正常构型亚组(P<0.05)。结论正常高值血压左室重构发生率、CaN活性明显高于正常血压。活化的CaN促进了正常高值血压左室重构的发生发展。

〔关键词〕钙调神经磷酸酶；正常高值血压；左室重构；内皮素-1

钙调神经磷酸酶(CaN)是一种高度保守的Ca2+/钙调素依赖性异源二聚体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，由一个催化亚基(CaNA)和一个调节亚基(CaNB)组成〔1〕。在高血压中以CaN为起始的信号转导系统在左室重构发生发展过程中起着非常重要的作用〔2〕。正常高值血压非常普遍，是发生高血压的高危人群，其发生率甚至超过高血压〔3〕，常伴随多种心血管危险因素〔4〕。左室重构是正常高值血压最常见亚临床病变之一〔5〕，与心血管病死亡风险密切相关，体液因子内皮素(ET)-1，可促进左室肥厚〔6〕。但目前左室重构的分子机制还不清楚，本研究针对血清CaN活性在正常高值血压左室重构中的作用进行初步探讨。

1对象与方法

1.1研究对象入选对象为2011年2月至2014年1月在江西省人民医院门诊健康体检人群。所有入选者均未接受过任何降压及抗血小板药物治疗。排除标准：有明确的糖尿病、冠心病、脑卒中、慢性肾脏疾病、非高血压性心脏病(如瓣膜性心脏病、肺源性心脏病、甲亢性心脏病、先天性心脏病、心肌病等)以及其他严重的器质性病变。本研究共入选研究对象282例，分为3组：正常血压组78例，男41例，女37例，年龄50～73〔平均(61.32±6.11)〕岁；正常高值血压组122例，男68例，女54例，年龄50～73〔平均(62.15±6.36)〕岁；高血压组82例，男45例，女37例，年龄50～73〔平均(62.63±6.33)〕岁；再将正常高值血压组根据左室质量指数(LVMI)和相对室壁厚度(RWT)值分为2个亚组：正常构型亚组101例、左室重构亚组21例。

1.2血压的测量和诊断由经过培训的医生和护士使用台式水银血压计，参考《中国高血压防治指南2010》进行血压测量。要求所有入选者在测量前30 min内禁止吸烟或饮咖啡，排空膀胱，取坐位安静休息至少10 min以上，裸露右上臂，上臂与心脏处在同一水平，测量右上臂血压3次，每次间隔1 min，以3次测量的平均值作为被测对象的血压值。血压诊断标准按《中国高血压防治指南2010》：①高血压：在未服用降压药的情况下收缩压≥140 mmHg 和(或)舒张压≥90 mmHg，既往有高血压史，目前正使用降压药物，血压虽未达到上述水平，也诊断为高血压；②正常高值血压：收缩压120～139 mmHg和(或)舒张压80～89 mmHg；③正常血压：收缩压<120 mmHg 和舒张压<80 mmHg。

1.3生化指标的检查本研究所有标本均在我院同一台日本日立7600全自动生化分析仪进行检测，采集禁食12 h后的静脉血，测定血甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)的水平。

1.4超声心动图检测均在我院检测。仪器为美国GE公司生产的730型彩色多普勒超声诊断仪。取胸骨旁左心室长轴切面，以美国超声心动描记学会标准测定左室舒张末期内径(LVDED)、室间隔厚度(IVST)和左心室后壁厚度(LVPWT)，均测量3个心动周期，取平均值。根据校正的Devereux公式计算LVMI、RWT：左室重构的诊断标准：LVMI≥125 g/m2(男性)或≥120 g/m2(女性)和(或)RWT≥0.44。

1.5血清CaN水平、CaN活性及ET-1测定均在我院检测。所有入选者采集禁食12 h后静脉血，6～10 ml离心机(3 000 r/min)离心分离血清，快速冻存于-75℃冰箱。①血清CaN水平及其活性测定：血清CaN水平采用酶联免疫法(ELISA)测定；CaN活性采用比色法测定，仪器为荷兰Thermo生产的MULTISKAN MK3型酶标仪，试剂盒由USCNLIFE提供，按试剂盒说明书进行测定。②ET-1测定：采用放射免疫法测定，仪器为科大创新股份有限公司生产的GC-1200型γ放射免疫计数器SN-682型γ计数器，试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供。

1.6统计学方法采用SPSS13.0统计学软件对数据的组间比较进行t及χ2检验。

2结果

2.1左室重构发生率的比较在正常血压组、正常高值血压组、高血压组3组中，左室重构发生率分别为7.82%、17.21%、22.35%，差异显著(P<0.05)。正常高值血压组与正常血压组比较差异更具有显著性(P<0.01)。

2.23组临床资料的比较3组年龄、性别、体重指数(BMI)、FPG、TC、LDL-C、TG、CaN水平差异无统计学意义。在正常血压组、正常高值血压组、高血压组3组中，LVMI、RWT、血清ET-1浓度、CaN活性依次升高(P<0.05)。相对于高血压组与正常高值血压组的比较，正常高值血压组与正常血压组比较差异更显著(P<0.01)。见表1。

2.32亚组血清CaN水平、CaN活性及ET-1的比较左室重构组血清CaN活性、ET-1均高于正常构型组(P<0.05)。而两组CaN水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1　3组临床资料的比较

与正常血压组比较：1)P<0.01；与正常高值血压组比较：2)P<0.05

表2　2亚组血清CaN水平、CaN活性及ET-1的比较

与正常构型组比较：1)P<0.05

3讨论

国内外多项研究表明，正常高值血压发生率较高，且会使总心血管病事件的发病风险增加，这部分人群心脑血管疾病的患病率及死亡率均较正常血压者明显升高〔7～9〕。这必将对未来心血管疾病的防治带来严重的负担。左室重构是高血压重要的靶器官损害和并发症，是心力衰竭、心律失常、猝死的重要危险因素〔10〕。Drukteinis等〔11〕对1 940名体检者研究发现，高血压前期就已有左心室结构和功能的改变，即使是年轻人的高血压前期或高血压都会引起左心室肥厚，与正常血压相比，高血压前期左室肥厚患病率多2倍。Stabouli等〔12〕研究也发现高血压组、高血压前期组左室质量指数较正常血压组明显增加，高血压前期组左室肥厚的趋势较正常血压组明显升高，几乎等同于高血压组。本研究与上述研究一致，发现正常血压组、正常高值血压组、高血压组左室重构发生率依次升高，且相对于正常高值血压组与高血压组之间的差异，正常高值血压组与正常血压组之间的差异更显著。从本研究中还可以看出，正常血压组、正常高值血压组、高血压组中LVMI、RWT依次升高。相对于高血压组与正常高值血压组的比较，正常高值血压组与正常血压组比较差异更具有显著性。由此证实正常高值血压加速了左心室重构的发生、发展。

目前对左室重构的分子机制还不清楚，但从细胞水平可分为3个环节：胞外的肥大刺激信号，胞内的信号转导以及核内基因转录的活化。胞外的肥大刺激信号主要有牵拉刺激、激素信号、体液因子，这些信号激活多条信号通路，最终导致心肌肥厚。既往研究证实体液因子ET-1能够促进心肌细胞生长和胶原合成，引起左室肥厚〔13〕。胞内的信号转导是胞外肥大刺激信号与核内基因转录活化的耦联环节，对心肌重构的发生、发展起到重要作用。胞内Ca2+浓度升高是心肌肥大的一个信号，体外心肌细胞培养研究证实Ca2+活化的CaN信号通路在心肌重构中起重要作用〔14〕。CaN是一种高度保守的Ca2+/钙调素依赖性异源二聚体丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，由一个催化亚基(CaNA)和一个调节亚基(CaNB)组成〔1〕。CaN主要分布在细胞胞质内，当各种刺激引起的细胞内Ca2+浓度升高，促使CaN活化，继而使其下游信号因子T细胞核因子活化转位入细胞核，调节心脏中心钠肽、脑钠肽、β重链肌球蛋白等肥大基因特异性表达〔15〕，导致心肌细胞蛋白核酸合成增加，心肌细胞体积增大，形成心肌肥大。因此心肌肥厚发生发展过程中，以CaN为起始的信号转导系统起重要作用。本研究证实在正常高值血压患者就已经出现左室重构分子基因水平的改变。本研究说明在正常高值血压的患者中体液因子ET-1促使CaN活化，活化的CaN 促进了左室重构的发生、发展。而各组血清CaN水平无统计学意义，考虑有两种可能：①血清中的CaN水平还不能完全代表心肌细胞中的CaN浓度；②只有活化的CaN才有促进左室重构的发生、发展的作用。

综上所述，正常高值血压人群存在多种危险因素，左室重构发病率明显高于正常血压人群。以活化CaN为起始的信号转导系统在正常高值血压左室重构发生发展过程中起重要作用。实践中检查、监测心肌组织CaN水平和活性难以实施，而血样本易获得、可重复、便于跟踪随访。如临床上在正常高值血压时期就有效的控制左室重构的发生、发展，可从根本上减少心血管事件的发生率和病死率。将高血压的控制点提前，不仅体现了一级预防与二级预防的融合，也为全面实施人群心血管疾病控制策略提供了一个崭新的理念。

4参考文献

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9Wu S，Huang Z，Yang X，etal.Cardiovascular events in a prehypertensive Chinese population：four-year follow-up study〔J〕.Int J Cardiol，2013；167(5)：2196-9.

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11Drukteinis JS，Roman MJ，Fabsitz RR，etal.Cardiac and systemic hemodynamic characteristics of hypertension and prehypertension in adolescents and young adults：The Strong Heart Study〔J〕.Circulation，2007；115(2)：221-7.

12Stabouli S，Kotsis V，Rizos Z，etal.Left ventricular mass in normotensive，prehypertensive and hypertensive children and adolescents〔J〕.Pediatr Nephrol，2009；24(8)：1545-51.

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15王术芳，王晓丽.钙调神经磷酸酶与心肌肥厚的研究现状〔J〕.中国老年学杂志，2013；33(5):1235-7.

〔2013-10-10修回〕

(编辑赵慧玲/曹梦园)

基金项目：江西省卫生厅科技计划资助项目(20123014)

〔中图分类号〕R544.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-2894-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.031

1江西省人民医院检验科

第一作者：王凌玲(1973-)，女，副主任医师，硕士，主要从事高血压研究。