小细胞肺癌相关的常见副瘤综合征

刘基巍，王阿曼

(大连医科大学附属第一医院 肿瘤科，辽宁 大连 116011)



小细胞肺癌相关的常见副瘤综合征

刘基巍，王阿曼

(大连医科大学附属第一医院 肿瘤科，辽宁 大连 116011)

[摘要]小细胞肺癌(SCLC)是最常见的易伴发副瘤综合征的恶性肿瘤。SCLC相关性副瘤综合征包括内分泌副瘤综合征与神经系统副瘤综合征。通常由源于肿瘤细胞的异位激素分泌或神经抗原介导的免疫性组织破坏导致，并与患者的预后存在相关性。本文着重对小细胞肺癌中最常见的副瘤综合征如低钠血症、Lambert-Eaton综合征及抗Hu抗体介导的副瘤综合征等的病理机制、临床特点、诊治进展及预后进行述评。深入探讨副瘤综合征的病理机制与SCLC临床特点和预后的内在联系，为SCLC的治疗提供新思路。

[关键词]副瘤综合征；低钠血症；Lambert-Eaton综合征；小细胞肺癌

[引用本文]刘基巍，王阿曼.小细胞肺癌相关的常见副瘤综合征[J].大连医科大学学报，2016,38(2)：105-108.

小细胞肺癌(SCLC)是最常见的伴发副瘤综合征(paraneoplastic syndroms, PNS)的恶性肿瘤，SCLC组织学通常呈现出细胞增殖活跃的特点，表现为有丝分裂率高，核质比高，细胞器多及细胞坏死。组织排列通常表现为类器官样，栅栏样，小梁样或菊团样等神经内分泌型结构特点[1-2]。可以通过免疫组化技术检测到嗜铬粒蛋白A，突触素，CD56和NSE等分子标记物。神经内分泌特性并非SCLC独有，也可以出现在其他类型肺癌或肺外肿瘤。SCLC除了这些非特异性的分子标记物，还存在其他一些因子，通过影响激素产生和分泌导致副瘤综合征[3-5]。SCLC相关性副瘤综合征临床表现为内分泌副瘤综合征与神经系统副瘤综合征。内分泌副瘤综合征发病机制为肿瘤细胞异位激素分泌引起神经内分泌系统的临床症状[6]；神经系统副瘤综合征发病机制为肿瘤细胞表达神经系统抗原从而与神经组织产生交叉免疫反应，导致神经系统功能障碍；另外一个导致免疫介导的神经系统副瘤综合征的原因是肿瘤细胞的快速增殖和凋亡。凋亡细胞经抗原提呈细胞吞噬产生免疫应答；或者肿瘤细胞进行异常神经分化时表达神经抗原，均可激发一系列免疫反应，从而导致免疫介导的神经系统副瘤综合征[7]。

1肿瘤相关低钠血症

低钠血症(hyponatrimia)是小细胞肿瘤细胞异位分泌导致的常见的副瘤综合征之一[8]，广泛定义为血钠浓度低于130～135 mmol/L，同时伴有尿渗透压的升高和血浆渗透压的降低。约15%的SCLC伴发低钠血症，其中超过75%为首发临床表现[9]。恶性低钠血症通常与肿瘤细胞异位分泌抗利尿激素(ADH)有关，因此，肿瘤相关性低钠血症也被称为异位抗利尿激素分泌综合征(SIADH)，一些实验将SCLC患者血浆或细胞系中ADH的水平和同期低钠的程度进行比较发现，并非所有低钠患者存在血浆ADH浓度异常增高或激素的异常分泌现象[10]。1987年，应用放免技术在1例ADH无异常升高的低钠血症患者的血浆中检测到了升高的心房钠尿肽(ANP)。给予水负荷和高渗盐水后患者体内ANP水平明显升高，说明低钠血症的原因也可能是ANP分泌增多。后续的一些实验发现肿瘤衍生细胞株存在可以表达ANP的mRNA，却依然找不出ANP的分泌与低钠血症之间的关系[11]。

1.1SIADH诊断标准[12]

(1)低钠血症，血清钠<135 mmol/L；(2)血浆渗透压降低伴尿渗透压升高，血浆渗透压<280 mOsm/L，尿渗透压大于血浆渗透压；(3)尿钠>20 mmol/L；(4)临床上无脱水、水肿；(5)心、肾、肝、甲状腺、肾上腺功能正常。此外，经严格限水后，临床症状减轻；血浆ADH升高>1.5 ng/L(血浆渗透压<280 mOsm/L时，血浆ADH值<1.5 ng/L)。对于已确诊的SCLC患者出现低钠血症，在出现以上症状时，应及时查血尿渗透压、血ADH、肌酐、尿素氮等，结合病史与肝硬化腹水、心衰和肾脏疾病鉴别，尤其要与化疗反应所致失水失液引起的低钠血症相鉴别[13]。

1.2治疗

在积极抗肿瘤治疗(去除病因)治疗的同时[14]，对症治疗也是至关重要的，尤其对于那些不能进行手术及放化疗的晚期患者[15]。包括[16]：(1)限水治疗：限水治疗是SIADH导致的低钠血症的一线治疗(不包括有严重精神症状的低钠血症和低血容量低钠血症患者)。在高盐高蛋白饮食下严格限制水分的摄入，对于轻度低钠血症患者，每日摄水量少于800～1000 mL。对于单纯限水效果不佳者可加用利尿剂。对于慢性低钠血症病人持续2～5 d没有或只有很轻的症状，大脑已适应低渗，若过快、过于彻底地纠正低钠至正常浓度，将可能逆转细胞内外渗透梯度，引起脑细胞脱水及萎缩，从而引起中央脑桥脱髓鞘症，因此定期监测血清钠，避免血钠上升过快或补给量不足。然而值得注意的是如果因分泌ANP过多导致低钠血症，过度的限制水分摄入可能会加重病情，所以在临床上经严格限水治疗病情无好转且加重的患者要考虑是否伴发ANP的释放增多。(2)药物治疗：①利尿剂的使用：袢利尿剂为常用的药物，因其抑制肾小管上皮细胞对钠、氯的重吸收，阻碍肾髓质高渗态形成，使肾小管内水的重吸收受阻，从而抑制ADH的作用。在运用利尿剂同时，应注意低钾血症的发生。②ADH分泌抑制及活性拮抗药物：地美环素或碳酸锂可以拮抗ADH对肾小管上皮受体中的腺苷酸环化酶的作用而抑制水的重吸收，使用这些药物时可不必限制饮水，但因锂盐毒性大，地美环素可诱发氮质血症和二重感染，临床应慎用。③抑制垂体ADH的释放：大剂量盐皮质激素(醛固酮1 mg/d，氟氢可的松2～8 mg/d)有提高血清钠的作用，但同时增加尿钾的排除，应注意同时补钾。④选择性AVP受体阻滞剂：精氨酸加压素V2受体拮抗剂(考尼伐坦、托伐普坦)[17]。Ⅲ期临床试验结果显示：口服精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦用于血容量正常或过多的低钠血症患者能有效增加血钠浓度，而不影响正常电解质平衡，主要的不良反应是口渴、口干和尿量增加，且在研究过程中利尿剂的使用及液体摄入量未加限制。其中考尼伐坦是经FDA批准的精氨酸加压素Vla/V2受体的双重拮抗剂，主要用于血容量正常的低钠血症如SIADH，而禁用于血容量减少的低钠血症，因其可能导致脱水和低血压的发生。该类药物的问世，给SIADH患者提供了新的治疗手段。

2Lambert-Eaton肌无力综合征

Lambert-Eaton综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome,LEMS)，又称肿瘤肌无力综合征，是一种由免疫介导的神经-肌肉接头功能障碍性疾病[18]。LEMS是SCLC最常伴发的神经系统综合征，约1%～3%的SCLC患者初诊时以该病就诊。肿瘤细胞表面的抗原决定簇与突触前膜神经末梢钙通道蛋白有交叉免疫反应，使之产生的抗体也对神经末梢突触前膜产生免疫应答，导致钙通道，特别是电压依赖性钙通道不能开放，当神经冲动到达神经末梢时，钙离子不能进入神经末梢，突触前膜不能正常释放乙酰胆碱，导致神经-肌肉接头传递功能障碍[19]。

2.1诊断

这种综合征的患者中有超过40%为SCLC患者，主要临床表现为缓慢进展的四肢肢体近端肌无力和反复发作的自主神经障碍(口干、上睑下垂等)。四肢肌无力以进行性肢体近端和躯干肌肉无力为多见，易疲劳，下肢重于上肢。常以走路、上楼梯困难为首发症状，休息后症状不能缓解。LEMS肌无力与重症肌无力表现不同：患肌在短时间内(15 s左右)反复收缩无力症状减轻，而持续收缩后肌无力又有加重[20]。深反射减弱或消失。一般无感觉障碍。自主神经功能障碍包括半数以上患者有胆碱能自主神经功能障碍，如唾液分泌减少而致口干、泪液和汗液减少、括约肌功能障碍、阳痿等，也可有直立性低血压。肌电图显示低频(<10 Hz)重复电刺激波幅变化不大，肌肉复合动作电位可下降；高频(20～50 Hz)重复电刺激后肌肉动作电位波幅明显增加，从而可以明确诊断。推测LEMS的发病机制是自身抗体直接攻击肿瘤细胞表面及周围神经末梢突触前膜的P/Q型电压门控性钙通道，阻滞钙离子传递，造成神经冲动时ACh释放减少，产生神经肌肉接头传递障碍，从而有以上临床表现[21]。Lambert-Eaton综合征需要与重症肌无力(myasthesia gravis)，主要鉴别要点见表1 。

表1　Lambert-Eaton综合征需要与重症肌无力鉴别要点

2.2治疗

胆碱酯酶抑制剂如溴吡斯的明通常无效。化疗后能够明显改善LEMS的症状，也是治疗的主要方法。缓解临床症状药物有：突触前K+通道抑制剂如3,4-二氨基吡啶(3,4-diaminopyridine)。免疫抑制剂包括：硫唑嘌呤(azathioprine)、泼尼松(predisone)、免疫球蛋白。伴发LEMS的SCLC生存期约24个月，较无症状者延长2倍。因此LEMS是SCLC有利的预后因子。其中血浆置换和免疫抑制剂治疗有效，但单独应用血浆置换治疗的效果不理想，这是因为体内抗体不断产生的结果，因此在血浆置换治疗后还需要进行免疫球蛋白或其他免疫抑制剂的治疗。另外，还应注意避免应用钙通道阻滞剂药物如尼莫地平、维拉帕米、氟桂利嗪等[20]。

3其他抗Hu抗体介导的副瘤综合征

抗Hu抗体介导的副瘤综合征特征表现是炎症反应和神经元缺失。SCLC肿瘤细胞特异性抗原导致机体抗Hu抗体的产生，抗Hu抗体作用于神经元RNA结合蛋白而引起临床症状。最常见的4种神经系统副瘤综合征为副肿瘤性小脑变性、边缘叶脑炎、斜视眼阵挛-肌阵挛、神经系统多灶病变导致的弥漫性脑炎[22]。

边缘叶性脑炎(limbic encephalitis)是副瘤脑脊髓炎(paraneoplastic encephalomyelitis，PEM)最常见的表现形式，病变主要侵犯边缘系统，灰质重于白质[23]。侵及颞叶和海马，表现为近记忆力减退、定向力障碍、行为异常、虚构、幻觉、抑郁、多种形式的癫痫发作等。小脑变性(cerebellar degeneration)往往以恶心、呕吐、眩晕或步态不稳起病。通常表现为共济失调，眼球震颤，发音困难和复视，伴或不伴有弥漫性脑炎。在HuAb相关的SCLC中，小脑变性通常可以导致患者死亡。斜视性阵挛-肌阵挛(opsoclonus-myoclonus, OMS)一种罕见的神经系统综合征，临床表现有眨眼动作的眼球不自主、快速、无节律、无固定方向的高波幅集合性扫视运动，同时可伴有四肢、躯干、横膈、咽喉及软腭肌阵挛和共济失调。神经系统多灶病变导致的弥漫性脑炎特点为神经系统多部位受累，但最常表现为感觉神经和自主神经障碍。

针对抗Hu抗体介导的副瘤综合征治疗上主要是治疗肿瘤清除抗原和抑制自身的免疫反应，其中针对抗肿瘤治疗是唯一有效方法，可以有效控制、稳定或改善神经系统症状[24-25]。还有少数关于神经症状自发消退的病例报道。免疫治疗包括血浆置换、免疫球蛋白及免疫抑制药物如皮质激素等，但对HuAb综合征均无明显疗效。

总之，SCLC引起的副瘤综合征中以内分泌副瘤综合征及神经系统综合征为主要表现形式，副瘤综合征可以为SCLC的首发表现， SCLC副瘤性神经综合征还可以作为肿瘤复发的指标。但是，自身免疫抗体或异位激素分泌的作用方式与SCLC临床表现并不呈一一对应关系。因此，仍需继续探索其他肿瘤特异性因子或个体特异性基因用于检测异常抗体或激素异位分泌导致的综合征的实际价值[26]，SCLC副瘤性神经综合征改善与预后密切相关，SCLC的治疗方法得以改进的同时，其伴发的副瘤综合征的预后也将得到显著的改善。同时进一步探讨肿瘤异位激素分泌机制及免疫介导反应在SCLC治疗中的潜在作用将给SCLC副瘤综合征治疗带来新希望。

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Current status and advances in the management of SCLC related paraneoplastic syndromes

LIU Ji-wei， WANG A-man

(DepartmentofOncology，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China)

[Abstract]Small cell lung cancer (SCLC) is the most common malignancy associated with paraneoplastic syndromes. SCLC related paraneoplastic syndromes include endocrine paraneoplastic syndromes and neurological paraneoplastic syndromes, which are typically caused by ectopic hormone production or neural antigen-mediated immune tissue destruction, and are associated with the prognosis of patients. This article discusses the most common ectopic hormone and neurologic paraneoplastic syndromes, such as hyponatrimia, Lambert-Eaton syndrome and anti-Hu antibody mediated paraneoplastic syndromes, and emphasizes the pathologic mechanism, clinical features, management and outcomes. An intensive study of the relationship among pathologic mechanism, clinical features and outcomes will provide new treatment strategy for SCLC.

[Key words]paraneoplastic syndromes；paraneoplastic syndromes；Lambert-Eaton syndrome；small cell lung cancer

基金项目：国家自然科学基金项目(81572881) 国家自然科学基金项目(81372972)

作者简介：刘基巍(1962-)，男，吉林长春人，教授，博士生导师。研究方向：主要从事肺癌、恶性黑色素瘤的基础与临床研究。E-mail: jiweiliudl@126.com

doi:专家述评10.11724/jdmu.2016.02.01

[中图分类号]R615

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)02-0105-04

(收稿日期：2016-03-07；修回日期：2016-03-10)