间歇性雄激素抑制疗法治疗前列腺癌的Meta分析

曹 尹 刘凌云 王洪亮

吉林大学白求恩第一医院男科（长春　130021）



间歇性雄激素抑制疗法治疗前列腺癌的Meta分析

曹 尹 刘凌云 王洪亮*

吉林大学白求恩第一医院男科（长春130021）

摘要目的利用Meta分析观察间歇性雄激素抑制疗法（IAD）治疗前列腺癌的疗效。方法 检索PubMed、EMBASE、 Cochrane-Library、万方、重庆维普和中国知网，纳入间歇性对比持续性雄激素抑制疗法（CAD）在前列腺癌治疗作用的随机对照试验（RCT），进行方法学质量评价，并采用RevMan 5.2软件进行统计学分析。结果19篇文献（共17个RCT）纳入研究。间歇性雄激素抑制疗法与持续性雄激素抑制治疗相比，在总生存期、肿瘤进展期、肿瘤特异性生存期方面差异均无统计学意义。在面部潮热、乳房胀痛增生、体力下降、头痛这4方面发病率低，而在转氨酶升高、勃起功能障碍、精神症状方面的发生率均无明显差异。结论间歇性雄激素抑制治疗可以作为治疗前列腺癌的有效方法，但仍需要进一步开展高质量、大样本的随机对照试验予以证实。

关键词雄激素抑制治疗； 前列腺肿瘤； Meta分析

doi∶10.3969/j.issn.1008-0848.2016.02.007

前列腺癌在西方国家是男性常见癌症，占男性癌症病死率的第二位。在我国前列腺癌的发病率以前较低，但随着人口老龄化、人民生活水平及诊断技术的不断提高，其发病率逐年升高，现已居中国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤第3位［1-3］。自1941年以来雄激素抑制就成为治疗前列腺癌的一种主要方法，并以持续性雄激素治疗作为治疗转移性前列腺癌的标准方法［4， 5］。为了减少副作用并提高治疗效果，间歇性雄激素抑制疗法（IAD）受到学者的广泛关注［6， 7］。很多III期临床试验［8， 9］显示间歇性雄激素抑制治疗与持续性激素抑制疗法（CAD）的治疗效果相当，但是也有一些研究对此观点持否定态度。我们通过meta分析以综合临床资料，对间歇性雄激素抑制方法治疗前列腺癌的疗效及安全性进行评价。

资料与方法

一、文献检索

计算机检索PubMed， EMBASE and Cochrane-Library、万方、重庆维普和中国知网。检索时间：各数据库自建库至2015年8月1日。英文检索词：“prostate cancer”，“ prostate neoplasms”，“intermittent hormonal deprivation”，“ intermittent androgen deprivation”，“ intermittent androgen suppression”，“ intermittent hormonal therapy”，“ continuous hormonal deprivation”，“ continuous androgen deprivation”，“ continuous androgen suppression”，“ continuous hormonal therapy”，“Randomized Controlled Trial”。中文检索词：“间歇性雄激素阻滞”，“持续性雄激素阻滞”，“前列腺癌”。检索时根据初步检索的结果适当调整，去除重复发表的研究后共得到145篇文献。

二、纳入和排除标准

纳入标准：所有关于间歇性对比持续性雄激素抑制治疗在前列腺癌治疗作用的随机对照试验（randomized controlled trial ， RCT），是否采用盲法和分配隐藏。限制语种为英文及中文。临床诊断为前列腺癌的患者，排除雄激素抑制耐受的前列腺癌患者。

排除标准：非RCT试验、重复文献报告、个案报道、信息不全的文献以及不符合纳入标准者。

三、文献筛选与资料提取

对文献题目、摘要、全文阅读后进行资料提取，严格按照纳入标准筛选，当意见不一致时通过讨论或请第三方根据纳入标准决定是否纳入。内容包括：（1）一般状况 作者姓名、题目、发表时间和杂志名称；（2）文献特征 研究对象的样本量、干预措施及基线可比性；（3）观察指标 总生存期，肿瘤进展期、癌症生存期，副反应。

四、文献质量评价

每篇RCT的质量均由2名评价员按照Cochrane系统评价手册5.1独立进行，包括6各方面：（1）随机分配方法是否正确；（2）研究结果测量采用盲法；（3）采用意向性分析（ITT）；（4）失访和退出；（5）分配隐蔽方案隐蔽；（6）基线是否具有可比性。采用Jadad评分标准：1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

五、统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件。计量资料采用风险比（HR），计数资料采用相对危险度（RR）为疗效分析统计量，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。原文献中报道HR的使用文中数据，未报道HR的通过生存曲线提取HR进行合并［10， 11］。采用Q检验明确有无异质性，经Q检验若无明显统计学差异（P＞0.10，或P≤0.10且I2≤50%），选用固定效应模型（fi xed effect model， FE）进行分析；若有统计学差异（P≤0.10且I2＞50%），则选用随机效应模型（random effect model， RE）。如果进行Meta分析的文献大于10篇，为评价发表偏倚，采用Begg's检验（秩相关法）及Egger线性回归法［12， 13］。如果存在发表偏倚，那么通过剪补法对合并结果进行调整［14］。

图1　文献筛选流程图

结　 果

一、检索结果及纳入RCT的一般情况

对检索到的文献由2名评价员独立选择并通过阅读文章和摘要，按纳入标准和排除标准进行选择（见图1），结果共19篇文献［15-33］（共17个RCT，其中有3篇文献是同一个研究不同结局指标的报道）纳入研究，纳入文献的基本信息见表1和表2。所有文献均没有提及分配隐蔽及盲法，但是对于结果受影响的可能性较低，基线均具有可比性。文献均为3分，纳入的文献均属低质量文献。累计6 440例病例，IAD组3 238例，CAD组3 202例，根据文献说明患者的基本情况无明显差异，具有较好的可比性。

表1　纳入Meta分析实验基本特征

表2　入组实验Jadad评分

二、观察指标评估

（一）总生存期

8篇［15， 18-21， 25， 26， 30］研究比较了IAD与CAD对总生存期的影响（见图22AA）。各研究间存在异质性低，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：两组间总生存期差异比较无统计学意义 ［HR=1.01，95%CI（0.95，1.08）］，结果提示IAD组与CAD组总生存期相近。

（二）肿瘤进展期

9篇［15-21， 25， 31］研究比较了IAD与CAD对前列腺癌疾病进展期的影响（见图22BB）。各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示，两组间肿瘤进展期差异比较无统计学意义 ［HR=0.98，95%CI（0.89，1.07）］，结果显示治疗后IAD组与CAD组有相近的肿瘤进展期。

三、 肿瘤特异性生存期

5篇［15， 18， 20， 21， 30］研究比较了IAD与CAD对肿瘤生存期的影响（见图22CC）。各研究间异质性尚可接受，采用固定效应模型进行Meta分析结果显示，两组肿瘤生存期比较差异无统计学意义 ［HR=1.04，95%CI（0.91，1.18）］，结果显示IAD与CAD治疗有相似的肿瘤生存期。

图2　LAD与CAD治疗前列腺癌后肿瘤总生存期、进展期和特异性生存期的比较

四、副反应

9篇研究比较了IAD与CAD治疗肿瘤时产生的副反应（见图3、图4）。10篇［19， 21， 22， 24， 25， 27-29， 32， 33］描述了面部潮热 ［RR=0.60，95%CI（0.46，0.78），P=0.0001］。由于异质性较高，通过语言对其分亚组，5篇［27-29， 32， 33］分入中文组 ［RR=0.45，95%CI（0.36，0.58）， P＜0.00001］，5篇［19， 21， 22， 24， 25］分入英文组 ［RR=0.71，95%CI（0.51，0.99），P=0.04］，结果显示IAD比CAD治疗面部潮热的发生率低。7篇［19， 21， 22， 24， 28， 29， 33］比较了乳房胀痛增生 ［RR=0.38，95%CI（0.25，0.60），P＜0.0001］。由于同质性较低，通过语言分组，3篇［28， 29， 33］入中文组［RR=0.26，95%CI（0.15，0.46），P＜0.00001］，4篇［19， 21， 22， 24］入英文组 ［RR=0.51，95%CI（0.26，1.00），P=0.05］，结果显示IAD比CAD治疗乳房胀痛增生的发生率低；4篇［22， 27， 32， 33］描述体力下降 ［RR=0.48，95%CI （0.29，0.78），P=0.003］，结果显示IAD比CAD治疗体力下降的发生率低。4篇［24， 27， 32， 33］比较了转氨酶升高 ［RR=0.39，95%CI（0.16，1.00）， P=0.05］，结果显示IAD比CAD治疗转氨酶升高的发生率相当。3篇［19， 21， 25］比较了头痛 ［RR=0.58，95%CI（0.46，0.74），P＜0.0001］，结果显示IAD比CAD治疗头疼的发生率低。4篇［22， 24， 26， 33］比较了勃起功能障碍［RR=0.55，95%CI（0.14，2.11），P=0.38］，结果显示了IAD与CAD治疗勃起功能障碍的发生率相似。3篇［24， 27， 32］比较了精神症状 ［RR=0.55，95%CI （0.29，1.04），P=0.07］，结果显示IAD比CAD治疗精神症状的发生率相同。

图3　IAD与CAD治疗前列腺癌副作用比较（1）

图4　IAD与CAD治疗前列腺癌副作用比较（2）

讨　 论

一、生存期

通过对各研究数据的分析，两种方法在总生存期、肿瘤进展期、肿瘤特异性生存期没有显著差异，并且各组间同质性较高，证实IAD的治疗效果与CAD方案相近。目前关于IAD与CAD疗效评定的研究存在分歧，可能与各研究纳入患者的情况（如种族、 年龄、 病理分期等）、 激素名称及计量、随访时间、治疗药物等存在差异有关。已有实验研究提示IAD与CAD比较，雄激素非依赖状态产生的平均时间延长近3倍［7， 34］。今后还需要综合更丰富的研究数据进行比较分析。

二、副作用

本研究结果显示：面部潮热、乳房胀痛增生、体力下降、头痛这4方面IAD较CAD有低的发病率，而在转氨酶升高、勃起功能障碍、精神症状方面IAD 与CAD的发生率无明显差异。但是在面部潮热、乳房胀痛增生、转氨酶升高、勃起功能障碍这几个副反应，各研究间异质性较高。异质性较高的原因，可能与各研究纳入患者的情况（如种族、 年龄、 病理分期等）、 干预措施、随访时间、治疗药物等存在差异有关。然而，要想更准确地评价IAD方案能否有效减轻患者副作用，还需要统一评定标准，以便于规范各研究，为以后进行随机试验和分析提供有力的依据。

以高质量的随机对照试验为基础，才能保证Meta分析结论的客观性，而本文纳入研究的文献数量少、文献质量中等，对分析结果的科学性会产生直接影响，纳入文献来自欧美国家的较多，出现发表偏倚的可能性较大。此外，结果异质性大，其中的临床异质性是不可忽视的重要因素。期待更多其他地区的高质量研究，未来尚需要探讨激素治疗的最佳疗程和剂量。

综上所述，当前研究可以证明IAD是治疗前列腺癌的有效方法，治疗效果与传统的CAD有相同的作用，然而在副作用方面却比CAD方法有明显的降低。由于潜在的发表偏倚以及纳入研究提供的方法学信息不够全面，仍需要更严格的随机对照试验来证实IAD的可行性和优越性。

参 考 文 献

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（2015-10-20收稿）

中图分类号R 737.25

*通讯作者，E-mail：jdyynk@163.com； Tel∶18243052042

Intermittent androgen deprivation for treatment of prostate cancer： a meta-analysis

Cao Yin， Liu Lingyun， Wang Hongliang*
Department of Andrology， The First Hospital of Jilin University， Changchun 130021， Jilin ， China Corresponding author∶ Wang Hongliang， E-mail：jdyynk@163.com； Tel∶18243052042

AbstractObjective To study the effect of intermittent androgen deprivation （IAD） in the treatment of prostate cancer. MethodssUsing databases of PubMed， EMBASE， Cochrane-Library， Web of Science databases， Wan Fang database，VIP database and CNKI， we searched all randomized studies related to IAD for the treatment of prostate cancer. The quality of the reports included in this meta-analysis was assessed and the Review Manager 5.2 was used for data analysis. Results Total of 19 reports （17 RCTs） were enrolled in the study. Overall survival （OS）、time to progression （TTP） and prostate cancer-specifi c deaths were similar for all patients who received IAD or CAD. In adverse events∶ hot fl ushes，gynecomastia，fatigue and headache were in lower incidence for patients who received IAD； there were no signifi cant difference in liver enzyme increase，erectile dysfunction and depression between IAD group and CAD group. Conclusion This study suggest that IAD is a reasonable treatment option for patients with prostate cancer who wish to avoid side effect. More RCTs are urgently done to validate this outcome.

Key wordsandrogen deprivation； prostatic neoplasms； meta-analysis