麒麟丸治疗男性少弱精子症的Meta分析

安 琪邹 练刘德忠赵国华孙家各刘川海孙 博张晓毅

1. 中国人民解放军第二炮兵总医院泌尿外科（北京 100088）；2. 苏州大学（中国人民解放军第二炮兵总医院研究生培养基地）



·临床经验·

麒麟丸治疗男性少弱精子症的Meta分析

安 琪1， 2△邹 练1△刘德忠1*赵国华1孙家各1刘川海1孙 博1张晓毅1

1. 中国人民解放军第二炮兵总医院泌尿外科（北京 100088）；2. 苏州大学（中国人民解放军第二炮兵总医院研究生培养基地）

摘要目的利用Meta分析观察麒麟丸治疗男性少弱精子症的疗效。方法检索Cochrane图书馆、Pubmed数据库、中国生物医学文献数据库、CNKI数据库、VIP数据库以及万方数据库从建库到2015年8月，纳入麒麟丸治疗少弱精子症的随机对照治疗（RCT），并进行方法学质量评价，采用RevMan5.3软件进行统计分析，并发表偏倚评估和敏感性分析。结果7 篇RCT文献纳入本项研究，累计病例1250例。Meta分析结果显示：麒麟丸在提高（a+b）级精子率［WMD=5.16，95%CI（-5.09，15.40），P=0.32］、精子活动率［WMD=-4.76，95%CI （-10.68，1.16），P=0.11］、显效率［RR= 0.61，95%CI（0.23，1.65），P=0.33］、有效率［RR= 1.13，95%CI（0.71，1.78），P=0.30］和总有效率［RR= 1.29，95%CI（0.95，1.76），P=0.10］方面并无明显优势，但在改善a级精子率［WMD=4.50，95%CI（0.70，8.30），P=0.02］、精子密度［WMD=7.03，95%CI（6.31，7.75），P＜0.01］和痊愈率（妊娠率）［RR=1.78，95%CI（1.03，3.07），P=0.04］方面明显优于对照组。结论 麒麟丸可有效提高a级精子率和精子密度并可改善痊愈率（妊娠率），是治疗男性少弱精子症的有效药物，但仍需进一步的大样本、高质量、多中心的随机对照双盲临床试验进行远期观察。

关键词麒麟丸； 不育， 男性； 少精子症；弱精子症； Meta分析

doi∶10.3969/j.issn.1008-0848.2016.02.010

△为共同第一作者

中医经典医籍《黄帝内经》认为肾藏精，主生殖，为先天之本，人体的生殖机能与肾息息相关。据世界卫生组织估计，目前全世界共有6 000～8 000万对夫妇患有不孕不育症，其中一半为男性不育患者［1］。少弱精子症是导致男性不育的常见病因，且近年来发病率呈不断上升的趋势［2，3］。但是，由于各报道的样本量较少，尚无足够的循证医学证据进行论证，因此，有必要用Meta 分析方法对已有的研究结果进行系统的综合分析，以期为临床医生及患者使用药物治疗少弱精子症时提供相关的循证医学证据以供参考。

资料与方法

一、一般资料

计算机检索Pubmed， Cochrane 图书馆，中文科技期刊全文数据库（VIP），中国知网数据库（CNKI），中国生物医学数据库（CBMdisc），万方期刊数据库（Wangfang database），并辅以追溯和手工检索学术会议论文集发表的有关中成药麒麟丸（广东太安堂药业股份有限公司；国药准字Z10930034；产品规格：每瓶60g）对照治疗少弱精子症的临床研究文献。检索时间：各数据库建库至2015年8月。中文检索词：少弱精子症，不育症，麒麟丸等。英文检索词：infertility， oligospermia，asthenosper-mia， randomized controlled trial（RCT），QiLin Pill and etc。

二、干预措施

干预措施对已发表的论文用系统评价的方法进行Meta 分析，以获得最终结果并将其量化。最终关心的问题是麒麟丸能否改善少弱精子症患者的临床症状，因此干预措施即为各个随机研究中使用麒麟丸（试验组）；而对照组则为安慰剂或其他治疗措施中未使用麒麟丸（对照组）。

三、结局变量或疗效判定指标

结局变量是少弱精子症患者使用麒麟丸的治疗组和对照组在随访截尾时间内临床症状总体改善、治愈及好转的相对危险度RR（relative risk）。疗效标准：根据WHO《不育夫妇标准检查与诊断手册》并参照《中药新药临床研究指导原则》中有关疗效标准进行评定。显效：配偶受孕或精液检测各项指标恢复正常；或虽未受孕，但经治疗3 月后精子密度＞ 20×106/mL，精子活力（a+b）级＞50% 或a级＞25%，活动率＞60%。有效：治疗3 月后精子密度、精子活动率和精子活力，至少有1 项提高＞30%。无效：治疗后临床症状、体征及精液常规检查各项指标无明显改变。总有效率计算方法为（治愈数+ 显效数+ 有效数）/ 总例数。

四、纳入指标

（1）试验采取中西医治疗随机对照试验（RCT）；（2）经《中药新药治疗男性不育症临床研究指导原则》和《WHO不育夫妇标准检查与诊断手册》等诊断明确，结局指标包括精子密度、a级精子、（a+b）级精子、痊愈率、显效率、有效率、总有效率，至少包括其中一项少弱精子症疗效指标按照精子活性指标改善程度确定总有效率；（3）RCT采取治疗期间忌烟酒和辛辣食物，停用其他治疗不育症药物等措施；（4）试验组为太安堂集团产品或与其组方相同。

五、剔除指标

（1）非RCT试验，即自身对照；（2）公布的处方中无生精类的中药；（3）重复文献、个案、信息不全者以及动物试验等；（4）先天畸形、精路梗阻、睾丸萎缩、精索静脉曲张Ⅱ度以上；（5）试验对象服用抗肿瘤药物、抗癫痫等有碍生精及精子活力的药物；（6）有明确生殖系统感染等原因未治愈者以及由遗传因素或自身免疫因素所致不育者。

六、文献质量评估

采用Jadad评分准则［4］进行评估，评价内容：是否为随机研究，随机方法是否恰当，是否为双盲研究，双盲方法是否恰当，失访原因是否描述；0～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。文献质量评价由2位研究人员独立进行并交叉核对，如遇分歧则通过第3名研究者解决。在遇有数据不详尽者时，通过联系文献作者进行数据的补充。

七、统计学处理方法

应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件，计量资料采用加权均数差（WMD），计数资料采用风险比（RR）为疗效分析统计量，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。采用Q检验明确各结果指标有无异质性，经Q检验若无明显统计学差异（P＞0.10，I2≤50%），则选用固定效应模型进行分析；若有统计学差异（P≤0.10且I2＞50%），则选用随机效应模型；根据固定效应模型和随机效应模型计算结果的一致度进行敏感性分析，潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图形分析法进行评价。

结　 果

一、检索情况

对计算机检索文献由2名评价员独立选择并提取资料，通过阅读文题和摘要，按纳入标准和剔除标准进行选择，结果共7篇文献纳入研究（图1），纳入文献的质量学评估以及基本信息见表1和表2。7篇文章中分别有4篇说明了具体随机方法（随机数字表法）、随访情况（失访和退出），而其余文章则未提及具体随机方法、随访情况、分配隐蔽、盲法或ITT；基线均具可比性。7篇文献中4篇为3分，2篇为2分，1篇为1分，纳入评价的文献质量普遍较好。累计病例1 250例，试验组与对照组分别为824例和405例（共3例失访或退出）；根据文献中的说明，患者的年龄、病程等基本情况无显著差别，提示具有良好的可比性。

图1　文献纳入流程

表1　纳入文献试验方法学质量评估

表2　纳入研究的基本信息

二、Meta分析

（一）a级精子率

经异质性检验Heterogeneity∶ Tau²=11.55；Chi²=25.10， df=3（P＜0.00001）；I²=88%，即纳入4个试验具有明显异质性，故选用随机效应模型，合并WMD=4.50，95%CI为（0.70～8.30）；Z=2.32 （P=0.02），合并区间位于无效线右侧，即试验组与对照组相比，对改善少弱精子症患者的a级精子率具有统计学差异（图2）。

图2　a级精子率的Meta分析随机效应模型图

（二）（a+b）级精子率

经异质性检验Heterogeneity∶ Tau²=100.74；Chi²=65.49， df=3 （P＜0.00001）； I²=95%，即纳入4个试验具有明显异质性，故选用随机效应模型，合并WMD=5.16，95%CI为（-5.09～15.40）；Z=0.99 （P=0.32），合并区间包含无效线，即试验组与对照组相比，对改善少弱精子症患者的（a+b）级精子率无统计学差异（图3）。

图3　（a+b）级精子率的Meta分析随机效应模型图

（三）精子密度

经异质性检验x2=6.62，P=0.16，I2=40%，即纳入的4个试验具有同质性，故选用固定效应模型，合并后WMD=7.03，95%CI为（6.31～7.75）；Z=19.17 （P＜0.00001），合并区间位于无效线右侧，即试验组与对照组相比，对改善少弱精子症的精子密度具有明显统计学差异（图4），即认为使用试验组改善精子密度的概率是相应对照组的7.03倍。根据固定效应模型和随机效应模型计算结果的一致性进行敏感度分析，发现两种模型的95%CI基本重合，表明检验结果的稳定性良好。

图4　精子密度的Meta分析固定效应模型图

（四）精子活动率

经异质性检验Heterogeneity∶ Tau²=18.36；Chi²=7.52， df=2（P=0.02）； I²=73%，即纳入3个试验具有异质性，故选用随机效应模型，合并WMD=-4.76，95%CI为（-10.68～1.16）；Z=1.58 （P=0.11），合并区间包含无效线，即试验组与对照组相比，对改善少弱精子症患者的精子活率无统计学差异（图5）。

（五）痊愈率（妊娠率）

图5　精子活动率的Meta分析随机效应模型图

经异质性检验Heterogeneity∶ Tau²=0.24；Chi²=11.05， df=4（P=0.03）； I²=64%，即纳入5个试验具有明显异质性，故选用随机效应模型，合并WMD=1.78，95%CI为（1.03～3.07）；Z=2.06 （P=0.04），合并区间位于无效线右侧，即试验组与对照组相比，对改善少弱精子症患者的精子痊愈率（妊娠率）具有统计学差异（图6）。

图6 痊愈率的Meta分析随机效应模型图

（六）显效率

经异质性检验Heterogeneity∶ Tau²=0.59； Chi²=8.80，df=2 （P=0.01）； I²=77%，即纳入3个试验具有明显异质性，故选用随机效应模型，合并WMD=0.61，95%CI为（0.23～1.65）；Z=0.97（P=0.33），合并区间包含无效线，即试验组与对照组相比，对改善少弱精子症患者的显效率无统计学差异（图7）。

图7　显效率的Meta分析随机效应模型图

（七）有效率

经异质性检验x2=3.07，P=0.21，I2=35%，即纳入3个试验具有同质性，故选用固定效应模型，合并WMD=1.13，95%CI为（0.71～1.78）；Z=0.51 （P=0.61），合并区间包含无效线，即试验组与对照组相比，对改善少弱精子症患者的有效率无统计学差异（图8）。

图8　有效率的Meta分析固定效应模型图

（八）总有效率

经异质性检验Heterogeneity∶ Tau²=0.06；Chi²=8.54， df=2 （P=0.01）； I²=77%，即纳入3个试验具有明显异质性，故选用随机效应模型，合并WMD=1.29，95%CI为（0.95～1.76）；Z=1.62（P=0.10），合并区间包含无效线，即试验组与对照组相比，对改善少弱精子症患者的总有效率无统

计学差异（图9）。

图9　总有效率的Meta分析随机效应模型图

讨　 论

少弱精子症为男性不育症的重要原因之一，本病病因复杂，治疗措施虽然繁多，但疗效并不理想。祖国医学认为肾藏精，主生殖，肾的精气盛衰直接影响到人的生殖能力。麒麟丸由补肾填精类药物组成，淫羊藿、菟丝子、锁阳补肾壮阳填精；墨早莲、桑葚、枸杞子、覆盆子滋阴填精，共凑阴阳双补之功效，佐以党参、山药、黄芪补脾益气，白芍、青皮疏肝理气，丹参活血养气，郁金、制何首乌行气活血，精能化血，血亦能生精，精血互生，故有精血同源之说，因此诸药合用，补肾养精，益气养血，滋阴壮阳，使阴阳调和、精满溢泻，天癸充盈，故能有子。熊跃斌等［12， 13］研究证实，佐药淫羊藿苷能使小鼠的睾丸、精囊腺质量增加，可提高大鼠睾丸间质细胞睾酮的分泌；章振保等［14-16］认为淫羊藿和菟丝子具有雄激素样作用，并含有丰富的锌元素，可提高精子的密度及活力，增强生精功能。其机制可能为锌能影响下丘脑垂体性腺轴，促使垂体分泌促性腺激素，增强性腺功能，促进精子生成；与锌有关的酶参与睾酮的合成；锌促进某些氨基酸代谢稳定，蛋白质合成正常，促使精子形成； 锌尚可促进精浆的代谢和精子的活动。枸杞味甘性平，入肝肾经，能滋补肝肾。《本草集注》谓其“补益精气，强盛阴道”。张介宾《本草正》谓：“枸杞，味重而纯，故能补阴，阴中有阳，故能补气。所以滋阴而不致阴衰，助阳而使阳旺”。李晓莉等［17］研究表明，枸杞多糖能显著提高缺血小鼠血浆中总超氧化物歧化酶（ SOD）活性水平，可清除机体内过多的氧自由基，从而提高精子活力。有体外研究发现［18，19］，在精液中添加黄芪或丹参提取物可有效改善和提高男性少弱精子症的精液质量。

虽然麒麟丸在治疗男性少弱精子症中应用广泛，但并不是所有男性少弱精子症都适用，需要在辩病、辩证的基础上应用。本项Meta分析的研究表明，麒麟丸在提高少弱精子症的（a+b）级精子率、精子活动率、痊愈率、显效率、有效率以及总有效率方面与对照组相比并无优势，但在提高a级精子率和精子密度以及改善痊愈率（妊娠率）方面优于对照组，并且鲜有药物不良反应的报道，提示该药良好的安全性和耐受性，值得临床进一步推广。此外，通过敏感度分析表明，研究结果存在部分结果异质性大的现象，其中的临床异质性是不可忽略的因素。通过倒漏斗图分析发现，研究结果存在一定的误差和偏倚。本文涉及的研究结果只是初步结果，对于麒麟丸治疗少弱精子症的有效性，特别是对某些精子参数和激素水平的影响，尚需更多的临床文献数据支持。因此，在后续研究中应严格按照循证医学的原理和方法进行大样本、高质量、多中心的随机对照的双盲临床试验，以进一步证明麒麟丸治疗少弱精子症的临床效果及其安全性。

本研究尚存在以下不足之处：（1）本次Meta 分析所纳入的资料均为公开发表并可在全文中获得完整数据的文献，共计7 篇，缺乏足够数量的大样本、高质量、多中心、长时间的随机对照的双盲试验；（2）本研究所包含的各试验中，大多未描述随机分组具体方法、是否为双盲试验以及随访情况，这在很大程度上影响了循证医学的结论；（3）Meta 分析本身是一种观察性研究而不是试验研究，因此质控标准不可能完全统一，在研究过程中可能会出现发表偏倚现象，即作者不愿提供阴性结果或无结论之研究的一种倾向，这是Meta 分析固有的局限性。因此，在今后的研究中需要有可能纳入更多的前瞻性随机对照研究，应用累积Meta 分析的方法进一步研究。

参 考 文 献

1王益鑫. 男性不育症诊断与治疗. 上海∶ 上海科技出版社， 1998∶ 203-332

2郭军， 耿强. 少弱精子症的中医药治疗. 江西中医药2008； 39（9）∶ 19-20

3吕自婧， 宋玉春. 男性不育症2054例中医辩证分型及病因分析. 男科医学 2005； 9（6）∶ 18-19

4Jadad AR， Moore RA， Carroll D， et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials∶ Is blinding necessary？ Control Clin Trials 1996； 17（1）∶ 1-12

5杨明根， 郑国达， 许振强， 等. 麒麟丸联合克罗米芬治疗特发性少弱精子症疗效观察. 中华男科学杂志 2015；21（6）∶ 549-554

6储继凯， 连庆文， 张朝骞， 等. 麒麟丸联合左卡尼汀治疗少弱精子症疗效观察. 中国性科学 2015； 24（7）∶ 66-68

7黄腾飞. 补肾疏肝法治疗男性不育弱精子症的临床疗效研究. 北京中医药大学， 2014

8邓云山， 周金芳， 黎霞云， 等. 麒麟丸联合溴隐亭治疗特发性高泌乳素血症少弱精子症的临床研究. 中华男科学杂志 2013； 19（10）∶ 940-944

9商学军， 郭军， 陈磊， 等. 麒麟丸治疗少弱精子症的多中心临床疗效观察. 中华男科学杂志 2011； 17（12）∶ 1139-1142

10牛书民. 麒麟丸治疗少弱精子症125例. 河南中医 2008；28（12）∶ 67

11庄义修， 陈维勤， 蔡宗成， 等. 麒麟丸的制备及临床应用.中药材 2004； 27（9）∶ 708-709

12熊跃斌， 周楚华. 淫羊藿及菟丝子提取物对雄性生殖功能的影响. 中国药学杂志 1994； 29（2）∶ 89-91

13蒋淑君， 许兰芝. 淫羊藿总黄酮的药理作用研究进展.中医药学报 2004； 32（4）∶ 60-62

14章振保， 杨庆涛. 淫羊藿甙抗大鼠雄激素部分缺乏的实验研究. 中国男科学杂志 2006； 20（3）∶ 47-50

15彭守静， 陆仁康， 俞丽华， 等. 菟丝子、仙茅、巴戟天对人精子体外运动和膜功能影响的研究. 中国中西医结合杂志 1997； 17（3）∶ 145-147

16谢娟平， 孙文基. 淫羊藿属植物化学成分及药理研究进展. 海峡药学 2006； 18（5）∶ 17-20

17李晓莉， 王斌， 刘嘉麟， 等. 枸杞多糖对小鼠耐缺氧效应的研究. 华中农业大学学报 1999； 18（3）∶ 283-285

18江峰， 王益鑫， 盛新福， 等. 体外添加黄芪对精子质量的影响. 男性学杂志 1998； 12（2）∶ 74-77

19陆遥， 梁玉君， 陈少卿， 等. 丹参提取液在精液体外处理中的作用研究. 辽宁中医杂志 2002； 29（7）∶ 432-433

（2015-10-28收稿）

中图分类号R 698.2

*通讯作者，E-mail：ldzh0558@126.com

A Meta-analysis of the Chinese medicine QiLin Pill for treatment of oligospermia and asthenospermia

An Qi1，2△， Zou Lian1△， Liu Dezhong1*， Zhao Guohua1， Sun Jiage1， Liu Chuanhai1，Sun Bo1， Zhang Xiaoyi1
1. Department of Urology， The Second Artillery General Hospital of PLA， Beijing 100088， China；2. Soochow University， the Postgraduate Training Base of the Second Artillery General Hospital of PLA Corresponding author∶ Liu Dezhong， E-mail∶ ldzh0558@126.com

AbstractObjective To explore the efficacy of the Chinese medicine QiLin Pill in treatment of oligospermia and asthenospermia using Meta-analysis. MetthhooddssThe literatures related to randomized controlled trials （RCTs） of oligospermia and asthenospermia were collected from the database， such as the Cochrane Library， Pubmed， CBMdisc， CNKI，VIP and Wangfang from the founded year to August 2015.After the necessary methodological quality evaluation of the selected studies and assessment of publication bias and sensitivity analysis， the statics analysis was conducted by the software RevMan5.3. RessuullttssSeven eligible reports were identifi ed in this study， including 1250cases. The Meta-analysis results showed that there was no difference for QiLin Pill to improvethe grade （a+b） sperm rate ［WMD=5.16，95%CI （-5.09， 15.40），P=0.32］， the sperm motility［WMD=-4.76，95%CI （-10.68， 1.16）， P=0.11］， the obvious effect rate ［RR= 0.61，95%CI（0.23，1.65）， P=0.33］， the effect rate ［RR= 1.13，95%CI （0.71， 1.78）， P=0.30］and the total effective rate［RR= 1.29，95%CI（0.95，1.76）， P=0.10］ in the treatment of male infertility， except for the grade A sperm rate ［WMD=4.50，95%CI（0.70， 8.30），P=0.02］， the sperm density ［WMD=7.03，95%CI（6.31， 7.75）， P＜0.01］ and the cure rate［RR=1.78，95%CI（1.03， 3.07），P=0.04］. ConcluussiioonnThe Chinese medicine QiLin Pill could improve the grade a sperm rate， density of sperm and the cure rate more effective in the treatment of oligospermia and asthenospermia， which need further more large-scale，high quality，multi-centre， randomized， double-blind， parallel-controlled trials.

Key wordsQiLin Pill； infertility，male； oligospermia； asthenozoospermia；Meta-analysis