埃克替尼靶向治疗对非小细胞肺癌患者血管内皮生长因子及免疫功能的影响

王小磊　刘微微

(河北大学附属医院，河北　保定　071000)

埃克替尼靶向治疗对非小细胞肺癌患者血管内皮生长因子及免疫功能的影响

王小磊刘微微

(河北大学附属医院，河北保定071000)

〔摘要〕目的探讨埃克替尼靶向治疗对非小细胞肺癌(NSCLC)患者血管内皮生长因子(VEGF)及免疫功能的影响。方法选择2012年10月至2014年10月期间在该院就诊的表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期NSCLC患者70例，进行埃克替尼靶向治疗，观察治疗效果、VEGF与免疫功能、不良反应等。结果70例患者中，客观有效率51.43%(36/70)，疾病控制率72.86%(71/70)；治疗后1、2、3、6个月时，血清中VEGFA、VEGFB、VEGFC含量明显低于治疗前(t=8.848～33.579,P<0.05)； CD3+CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，CD3+CD8+的含量低于治疗前(t=4.073～28.591,P<0.05)； 发生皮疹28例(40.00%)，腹泻20例(28.57%)，轻度肝功能异常8例(11.43%)；轻度白细胞下降5例(7.14%)；轻度胃部不适6例(8.57%)。结论埃克替尼有助于减少非小细胞肺癌患者VEGF含量，增强细胞免疫功能，提高治疗效果。

〔关键词〕非小细胞肺癌；埃克替尼；血管内皮生长因子；免疫功能

临床上治疗晚期肺癌的主要方法是以铂类药物为基础的化疗，但是毒副反应较大，患者难以耐受〔1〕。近年来，表皮生长因子受体(EGFR)与肺癌发生和发展的关系受到了越来越多的重视，靶向作用于EGFR的药物表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)被用于晚期肺癌的靶向治疗〔2，3〕。埃克替尼是我国自主研发的第一个EGFR-TKI药物，但少有从血管内皮生长因子(VEGF)与免疫功能展开研究的。本旨在探讨埃克替尼靶向治疗对非小细胞肺癌(NSCLC)患者VEGF及免疫功能的影响。

1对象与方法

1.1对象选择2012年10月至2014年10月在我院就诊的EGFR突变的晚期NSCLC患者70例，均经细胞学或组织病理学确诊，TNM ⅢB～Ⅳ期，EGFR检测明确19位或21位外显子发生突变，接受1个或多个疗程的化疗后疾病仍继续发展，美国东部肿瘤协作组(ECOG)功能状态评分(PS评分)0～3分。70例患者中，男36例，女34例；年龄61～80〔平均(65.48±7.83)〕岁；TNM分期： ⅢB期42例，Ⅳ期28例；病理分期：腺癌48例，鳞癌8例，腺鳞癌10例，其他未分类4例；EGFR19位突变33例，21位突变37例。中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数≥75×109/L；血红蛋白≥9 g/dl；胆红素≤2倍正常值上限，肌酐≤1.5倍正常值上限。

1.2方法所有患者均给予盐酸埃克替尼(贝达药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20110061；规格125 mg×21 s)125 mg/次，3次/d、口服靶向治疗。持续服药直至肿瘤发生进展或出现难以耐受的不良反应。治疗前和治疗后1、2、3、6个月进行疗效评价。

1.3观察指标

1.3.1血清VEGF含量治疗前和治疗后1、2、3、6个月时，采集患者的外周血4 ml，3 000 r/min离心10 min后得到血清，采用日立全自动生化分析仪7600检测VEGFA、VEGFB及VEGFC含量。采用酶联免疫吸附法，所有试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.3.2外周血免疫功能治疗前和治疗后1、2、3、6个月时，采集患者的外周血，孵育CD3、CD4和CD8后，采用流式细胞仪测定CD3+CD4+、CD3+CD8+的含量。

1.4疗效评价标准治疗1个月，根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，客观有效率包括CR+PR率，疾病控制率包括CR+PR+SD率；根据美国国立癌症研究所通用标准(NCI-CT3.0)评价治疗相关不良反应，分为0～Ⅳ级。

1.5统计学分析采用SPSS21.0软件行重复测量方差分析、配对t检验。

2结果

2.1近期疗效70例患者中，CR 1例，PR 35例，SD 15例PD 19例。客观有效率51.43%(36/70)，疾病控制率72.86%。

2.2治疗前后VEGF各亚型水平治疗后1、2、3、6个月时，患者血清中VEGFA、VEGFB、VEGFC含量均显著低于治疗前(P<0.05)；随着治疗时间的延长，VEGFA、VEGFB、VEGFC含量呈明显下降趋势(P<0.05)，见表1。

表1　治疗前后患者血清中VEGF含量的

与治疗前比较：1)P<0.05；与治疗后1个月比较：2)P<0.05；与治疗后2个月比较：3)P<0.05；与治疗后3个月比较：4)P<0.05；下表同

2.3外周血中免疫功能指标治疗后，患者外周血中CD3+CD4+含量、CD4+/CD8+比例均高于治疗前，CD3+CD8+的含量低于治疗前(P<0.05)；随着治疗时间的延长，CD3+CD4+含量、CD4+/CD8+明显增加，CD3+CD8+的含量明显减少(P<0.05)，见表2。

表2　治疗前后患者外周血中免疫功能指标的比较±s)

2.4不良反应70例患者中，发生皮疹28例(40.00%)，其中Ⅰ度22例，Ⅱ度4例，Ⅲ度2例；发生腹泻20例(28.57%)，其中Ⅰ度17例，Ⅱ度3例；轻度肝功能异常8例(11.43%)；轻度白细胞下降5例(7.14%)；轻度胃部不适6例(8.57%)。所有症状均可耐受，对症治疗后均自行缓解。

3讨论

EGFR是HER/ErbB家族的成员之一，广泛分布在细胞膜上，其化学本质是一类糖蛋白。EGFR通过下游的酪氨酸蛋白激酶发挥促进细胞增殖、分化、黏附、迁移、侵袭等效应〔4〕。近年来，越来越多的研究认识到，EGFR过表达与肺癌的发生和发展密切相关，靶向抑制EGFR的功能能够抑制肺癌病情的发展。EGFR-TKI是近年来发展起来的一类针对EGFR的靶向治疗药物，能够抑制ATP与EGFR酪氨酸激酶结合，进而阻滞肿瘤细胞的增殖和侵袭〔5〕。目前临床上使用的EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。已有研究证实，吉非替尼、厄洛替尼与TP(紫杉醇联合卡铂)方案能够有效延长患者的生存时间〔6〕。埃克替尼是我国自主研发且拥有完整知识产权的小分子靶向治疗药物，临床应用时间较短，相应的临床研究和报道也较少〔7〕。EGFR外显子19缺失突变和外显子21 L858R突变患者应用埃克替尼的疗效较好。ICOGEN研究报道，盐酸埃克替尼与吉非替尼治疗晚期或转移性NSCLC客观有效率、疾病控制率比较无统计学意义，但盐酸埃克替尼在绝对值上明显高于吉非替尼〔8〕。苏晓妹等〔9〕报道盐酸埃克替尼主要不良反应为皮疹(63.2%)、腹泻(28.9%)。在肺癌的发生和发展过程中，血管新生是造成癌细胞增殖、侵袭、转移最重要的病理生理环节，抑制肺癌的血管新生过程能够有效阻断疾病的发展〔10，11〕。VEGF是最关键、也是最强的促血管新生因子，能够与血管内皮细胞上的VEGF受体结合增加新生血管数目、促进基底膜降解、增加微血管通透性〔12〕。本研究结果提示埃克替尼治疗能够有效抑制血管新生的过程，国内外学者也有类似的文献报道〔13，14〕。近年来的研究发现，免疫功能低下与恶性肿瘤的发生和发展密切相关〔15〕。机体抗肿瘤免疫主要是由T淋巴细胞介导的细胞免疫，通过不同亚群的T细胞调节免疫功能。CD3+CD4+T细胞和CD3+CD8+T细胞是两类重要的T淋巴细胞，前者能够分泌多种细胞因子并启动免疫应答、发挥抗肿瘤作用；后者能够抑制细胞免疫功能。当CD4+/CD8+T细胞比例降低时，细胞免疫功能受到抑制，进而造成癌细胞发生免疫逃逸〔16〕。本研究中，治疗后同样呈现出与治疗时间的等效关系，说明埃克替尼治疗能够有效地改善肺癌患者的免疫功能。本研究的局限性在于仅为埃克替尼治疗前后的比较研究，缺乏与吉非替尼等药物效果的比较，有待于今后扩大样本展开研究。

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〔2015-06-10修回〕

(编辑李相军)

基金项目：河北省科学技术厅科研成果(20151853)

〔中图分类号〕R73

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)11-2688-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.054

第一作者：王小磊(1982-)，女，硕士，主治医师，主要从事肺癌脑转移的综合治疗研究。