肾移植术后患者应用他克莫司与环孢素A发生急性排斥反应的Meta分析

黄晓宁，陈小娟，李　勇

(中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京　211198)

·用药评价·

肾移植术后患者应用他克莫司与环孢素A发生急性排斥反应的Meta分析

黄晓宁*，陈小娟，李勇#

(中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京211198)

摘要目的：对肾移植术后患者应用他克莫司与环孢素A发生急性排斥反应的情况进行系统评价，以期为临床用药提供参考依据。方法：运用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库和万方数据库中国内他克莫司和环孢素A用于肾移植术后抗排异治疗的临床随机对照试验文献，根据一定的纳入标准和质量评估对文献进行筛选，采用Rev Man 5.2软件对所纳入的文献进行文献荟萃(Meta)分析。结果：最终纳入9个随机对照试验，共1 027例患者。Meta分析结果显示，在肾移植术后抗排异治疗中，应用他克莫司的患者急性排斥反应发生率明显低于应用环孢素A的患者，差异有统计学意义(RR=0.50，95%CI=0.36～0.68，P<0.000 1)。结论：在联合用药相同的情况下，相比环孢素A，肾移植术后抗排异治疗中应用他克莫司的急性排斥反应发生率较低。

关键词他克莫司； 环孢素A； 肾移植； 抗排异； Meta分析

近年来，随着国内器官移植事业的发展，肾移植术患者使用的免疫抑制剂种类日益多样化，寻找具有更好免疫抑制效果的药物一直是临床医师的目标。20世纪70年代末，免疫抑制剂环孢素A问世，其属于钙调素抑制剂，其作用机制是抑制辅助性T细胞及B细胞增生，使植入器官的存活率提高了15%～30%。他克莫司为大分子大环内酯类免疫抑制剂，也属于钙调素抑制剂，其作用机制与环孢素A相似，但其疗效为环孢素A的10～100倍[1]。移植界一般认为，急性排斥反应是引起慢性排斥反应及移植物失功的重要因素之一，且有报道称移植肾的存活率与急性排斥反应发生率有直接的正相关关系[2]。可见，对肾移植术后急性排斥反应的研究尤其重要。美国和欧洲多个大型肝脏、肾脏移植中心研究结果显示，应用他克莫司后急性排斥反应发生率低于环孢素A[3]。然而，针对国内人群的相关研究却非常少。为进一步客观评价国内肾移植术后患者应用他克莫司和环孢素A急性排斥反应的发生率，现采用文献荟萃(Meta)分析方法，对国内现有临床试验结果进行质量评价和汇总分析，以得出可靠的临床结论。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型：国内公开发表的关于他克莫司和环孢素A用于肾移植术后抗排异治疗的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，语言限定为中文。

1.1.2干预措施：观察组患者肾移植术后应用他克莫司进行抗排异治疗，对照组则应用环孢素A进行治疗，其余联合用药方案基本一致。

1.1.3结局指标：肾移植术后急性排斥反应发生率。

1.1.4排除标准：排除治疗方案或数据报告不完整、缺乏结局指标、统计方法不恰当、研究设计不合理、重复发表、动物实验及综述类文章。

1.2检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库，以“肾移植”“肾脏移植”“FK506”“他克莫司”“普乐可复”“环孢素A”“山地明”“新山地明”“塞斯平”“新塞斯平”等为检索词。

1.3资料提取与质量评价

对所有可能相关的文献进行标题、摘要和全文查找，2位评价员独立完成查找工作，仔细审查文章是否符合纳入标准，有争议的部分则共同协商并达成一致，同时利用统一的标准提取数据。在选取文献中提取第一作者与发表年份、样本大小、随访时间、干预方案、急性排斥反应等信息。采用Jadad量表评估纳入研究的质量，包含随机化方法、是否采用盲法、退出与失访等3个方面，5分为高质量研究，3～4分为较高质量研究，1～2分为低质量研究。

1.4统计学方法

采用Rev Man 5.2软件对数据进行统计、分析。采用卡方统计量进行异质性检验，各研究间无统计学异质性时，选择固定效应模型进行Meta分析；当各研究间有统计学异质性时，选择随机效应模型进行Meta分析。对于2组产出的结果比较，采用95%可置信区间(CI)下的相对危险度(relative risk，RR)表示。采用倒漏斗图检验文献发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1纳入文献的基本特征

初步检索得到中文文献75篇，根据相关性初筛后得到36篇，其中1篇无对照组而被剔除，1篇信息不全，6篇为重复文章，6篇结果指标不是急性排斥反应，8篇观察组用药发生变化，5篇未提及随机分组。最终纳入9篇研究，共1 007例患者，其中570例患者应用他克莫司治疗，457例患者应用环孢素A治疗。所纳入的文献质量较低，其中8篇为1分，1篇为2分。9篇文献都提到了随机分组，但并未提及具体的随机方法；9篇文献均未明确报道结果评价者、医疗服务提供者、受试者是否采用盲法；仅1篇文献提到了退出和失访的情况。纳入文献的基本特征见表1。

2.2Meta分析结果

2.2.1肾移植术后急性排斥反应发生率：9篇文献均报道了肾移植术后急性排斥反应发生率[4-12]。文献合并数据后，他克莫司组患者急性排斥反应发生率为10.35%(59/570)，环孢素A组为20.57%(94/457)。根据文献异质性检验结果，纳入的研究不存在异质性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，他克莫司组患者急性排斥反应发生率明显低于环孢素A组，差异有统计学意义(RR=0.50，95%CI=0.36～0.68，P<0.000 1)，见图1。

2.2.2尸肾移植术后急性排斥反应发生率：3篇文献报道了尸肾移植术后急性排斥反应发生率[5，9，12]。文献合并数据后，他克莫司组患者急性排斥反应发生率为9.90%(10/101)，环孢素A组为21.01%(25/119)。根据文献异质性检验结果，纳入的研究不存在异质性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，他克莫司组患者急性排斥反应发生率明显低于环孢素A组，差异有统计学意义(RR=0.44，95%CI=0.22～0.87，P=0.02)，见图2。

2.2.3肾移植术后1年急性排斥反应发生率：4篇文献报道了肾移植术后1年急性排斥反应发生率[5-6，8，12]。文献合并数据后，他克莫司组患者急性排斥反应发生率为10.22%(14/137)，环孢素A组为25.55%(35/137)。根据文献异质性检验结果，纳入的研究不存在异质性(P=0.29，I2=20%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，他克莫司组患者急性排斥反应发生率明显低于环孢素A组，差异有统计学意义(RR=0.40，95%CI=0.22～0.71，P=0.002)，见图3。

2.2.4首次肾移植术后急性排斥反应发生率：5篇文献报道了首次肾移植术后急性排斥反应发生率[6-10]。文献合并数据后，他克莫司组患者急性排斥反应发生率为9.07%(32/353)，环孢素A组为19.03%(47/247)。根据文献异质性检验结果，纳入的研究不存在异质性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，他克莫司组患者急性排斥反应发生率明显低于环孢素A组，差异有统计学意义(RR=0.45，95%CI=0.29～0.70，P=0.000 5)，见图4。

2.2.5首次同种异体肾移植术后急性排斥反应发生率：2篇文献报道了首次同种异体肾移植术后急性排斥反应发生率[6-7]。文献合并数据后，他克莫司组患者急性排斥反应发生率为5.26%(4/76)，环孢素A组为22.54%(16/71)。根据文献异质性检验结果，纳入的研究不存在异质性(P=0.38，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，他克莫司组患者急性排斥反应发生率明显低于环孢素A组，差异有统计学意义(RR=0.24，95%CI=0.08～0.69，P=0.008)，见图5。

表1　纳入文献的基本特征

图1　肾移植术后他克莫司组与环孢素A组患者急性排斥反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after renal transplantation

图2　尸肾移植术后他克莫司组与环孢素A组患者急性排斥反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 2　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after corpse renal transplantation

图3　肾移植术后1年他克莫司组与环孢素A组患者急性排斥反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 3　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after renal transplantation of 1 year

图4　首次肾移植术后他克莫司组与环孢素A组患者急性排斥反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 4　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after initial renal transplantation

图5　首次同种异体肾移植术后他克莫司组与环孢素A组患者急性排斥反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 5　Forest plot of Meta-analysis of comparison of incidence of acute rejection of tacrolimus and cyclosporin A after initial allogeneic renal transplantation

2.3发表偏倚分析

为探究各个研究是否存在发表偏倚，采用倒漏斗图进行定性分析。结果显示，各图形左右散点分布基本对称，且均在95%CI内，提示不存在发表偏倚，见图6。

A. 肾移植术后；B.尸肾移植术后；C.肾移植术后1年；D.首次肾移植术后；E.首次同种异体肾移植术后A.after renal transplantation；B.after corpse renal transplantation；C.after renal transplantation of 1 year；D.after initial renal transplantation；E.after initial allogeneic renal transplantation图6　急性排斥反应发生率的倒漏斗图Fig 6　Funnel plot of incidence of acute rejection

2.4敏感性分析

将肾移植术后急性排斥反应发生率采用的固定效应模型改为随机效应模型，将统计采用的RR值改为比值比(odds ratio，OR)值，研究结果均未发生改变，且具有统计学意义，说明本研究结果较为稳定。

3讨论

本研究对9篇文献进行Meta分析，结果显示，他克莫司组患者急性排斥反应发生率低于环孢素A组，且肾移植术后1年急性排斥反应发生率的结果与李旭东、叶琴、李超等[2-3，13]的研究结果一致，增加了本研究结论的可信度。

本研究的创新之处在于：第一，由于以往系统评价纳入的RCT大都是来自亚洲地区之外的临床试验，缺乏亚洲尤其是我国肾移植术患者的临床资料，而王叶新等[14]指出，亚洲人群中，肾移植术患者他克莫司的血药浓度与MDR1 C3435T基因多态性相关，故在临床应用中，应结合国内患者实际体质对免疫抑制方案进行相应调整。由此可见，对我国肾移植术患者相关文献进行Meta分析很有必要，而本研究恰好填补了这一空白。第二，分别对尸肾移植、首次肾移植和首次同种异体肾移植术后的急性排斥反应发生率进行了Meta分析，结果仍显示，他克莫司组患者的急性排斥反应发生率低于环孢素A组，差异有统计学意义，而以往文献没有进行相关研究。

本研究的不足之处在于：第一，尽管对纳入的原始文献进行了细致筛选，通读全文得出纳入的文献质量较高，但根据Jadad量表，所纳入研究的评分仍较低，可能会影响Meta分析结论的客观性和可靠性。第二，由于本研究只对肾移植术后的急性排斥反应发生率进行了研究，结果指标较为单一，而对其有效性和安全性的更为全面的评价则有待于国内更多高质量原始文献的纳入。

参考文献

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Tacrolimus and Cyclosporin A as Immunosuppressors on Acute Rejection After Renal Transplantation: A Meta-analysis

HUANG Xiaoning, CHEN Xiaojuan, LI Yong

(School of International Pharmaceutical Business, China Pharmaceutical University,Jiangsu Nanjing 210009, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically evaluate the acute rejection of tacrolimus and cyclosporine A after renal transplantation, so as to provide reference for the clinical medication. METHODS: The CNKI, VIP, Wanfang database, relevant literatures were retrieved to collected the RCT of acute rejection of tacrolimus and cyclosporine A after renal transplantation. After information collection and quality evaluation, Rev Man 5.2 software was adopted to conduct the Meta-analysis. RESULTS: There were totally 9 RCTs, including 1 027 patients. Meta-analysis showed that the incidence of acute rejection in patients with tacrolimus was significantly lower than that of patients with cyclosporine A, the difference was statistically significant(RR=0.50，95%CI=0.36-0.68，P<0.000 1). CONCLUSIONS: On the premise of the same drug combination, compared with cyclosporine A, the incidence of acute rejection of tacrolimus after renal transplantation was relatively low.

KEYWORDSTacrolimus; Cyclosporin A; Renal transplantation; Meta-analysis

#通信作者：副教授，硕士生导师。研究方向：医药产业经济、医药技术经济及管理、医药产业金融。E-mail：Lsyg168@163.com

中图分类号R979.5

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)05-0636-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.024

(收稿日期：2015-11-20)

*硕士研究生。研究方向：卫生经济与医疗保障。E-mail：ningning-common@163.com