普伐他汀在子前期防治中的研究进展

杨文珺(综述)　程蔚蔚(审校)

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产科　上海　200030)

杨文珺(综述)程蔚蔚△(审校)

(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产科上海200030)

【摘要】子前期是妊娠期严重的并发症,其临床表现为高血压及蛋白尿出现,会严重影响母婴健康。普伐他汀作为降脂药物,近年来被发现能够改善子前期的相关症状。本文对国内外学者近年来对普伐他汀在子前期中的防治作用研究作一综述。

【关键词】子前期;普伐他汀;血管生成

PE发病机制

PE表现为孕20周后出现的高血压及蛋白尿,会造成内皮功能受损和一定程度的器官功能损害。严重者表现为血压持续升高、神经系统症状、血小板减少,最终发展为子,危及生命。其病因复杂,至今仍无定论,但目前所公认的原因大致可总结为以下几点。

滋养细胞浸润能力异常正常胎盘的形成是通过绒毛外滋养细胞和血管内滋养细胞于孕10周起沿螺旋小动脉逆行浸润,逐渐取代血管内皮。这种“血管重铸”现象[2]能够使血管腔扩大,阻力下降,血流量明显增加,使得胎盘供血充分。而PE患者的“血管重铸”现象仅见于蜕膜间,引起管腔狭窄,进而导致胎盘血流减少。胎盘的缺血缺氧则进一步促使胎盘释放因子,引起炎性反应。

血管生成失衡Young等[3]发现,在PE发生的前几周,人体内的可溶性血管内皮生长因子受体1(soluble Fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)和可溶性内皮因子(soluble endoglin,sEng)就会有明显上升。sFlt-1和sEng是抗血管生成因子,而循环中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和胎盘生长因子(placental growth factor,PIGF)会拮抗体内的抗血管生成因子。在动物模型中,抗血管生成因子的过表达会导致PE样表型的发生。血管生成失衡最终会导致母体内皮功能紊乱。而上述“血管重铸”现象也可能与血管生成失衡相关。

母胎界面的免疫失衡正常妊娠的妇女对胎儿的细胞免疫表现为低应答,因而常被认为是同种异体移植。PE患者血液循环中的自然杀伤(natural killer,NK)细胞、中性粒细胞以及白细胞介素(interleukin,IL)2、6、12及肿瘤坏死因子(tumor Necrosis Factor,TNF)-α等较正常孕妇均有所增加,而人类白细胞抗原G(human leukocyte antigen-G,HLA-G)则表达下降和缺失[4]。另外,在PE患者中血红素加氧酶1,(heme oxygenase-1,HO-1)/CO通路表达受到抑制[5],而HO-1能够抗炎并保护细胞。这一系列的免疫失衡会使得内皮细胞受损,最终导致不良妊娠结局。

氧化应激和血管内皮细胞受损胎盘释放的因子会促使脂质过氧化物的反应性氧和自由基增多,进而形成强毒性的自由基,损伤血管内皮细胞、影响一氧化氮合成,并干扰前列腺素的合成。自由基抑制前列腺素合酶,血管舒张因子前列环素(prostacyclin,PGI2)分泌减少,血小板分泌的血栓素A2(thrombinxone-A2,TXA2)增加,致PGI2/TXA2比例下降、血管紧张素-2敏感性增高,使得全身血管痉挛,出现高血压、尿蛋白等临床表现,同时会造成全身多脏器损伤。

脂质代谢异常PE患者存在血脂异常,其血浆中的三酰甘油和游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)浓度高于平均正常水平。而作为有血管保护作用的高密度脂蛋白-胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)在PE患者中往往是下降的。孕早期发生的脂质代谢的紊乱会使得母体血管内皮功能失调,这与动脉粥样硬化疾病的发生是相似的。由于HDL水平下降导致血管紧张素敏感性增加,进而发生高血压;LDL水平升高导致母体发生动脉粥样硬化,损害内皮细胞;血脂异常,导致母体脂质过氧化物产生自由基,致血管痉挛,内皮细胞进一步受损。

Clausen等[6]发现,高三酰甘油血症出现的时间越早,则发生早发型PE的风险越高,而对晚发型PE的发生无影响。这就意味着早发型PE和晚发型PE的病理学依据可能是不同的,同时也印证了PE发病机制的多样性。

PE与心血管疾病的相似性虽然PE是妊娠期妇女特有的疾病,但是其在病理生理及危险因素上与心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)存在很多相似之处[7]。其中,内皮细胞功能障碍以及炎性反应在动脉粥样硬化患者和PE患者中均表现明显[3,8]。Van等[9]和McDonald等[10]研究发现,曾被诊断为PE的患者高血压、缺血性脑卒中和心脏疾病的患病风险要高2至3倍。而且,被诊断为PE时的严重度和孕龄与之后发生CVD的风险相关。另外,PE患者发生CVD的危险性与其患PE的严重性呈正相关。其中,重型PE的RR值为5.4(95%CI:4.0～7.3),而症状较轻的PE的RR值为2.0(95%CI:1.8～2.2)[17]。相似的,早发型PE患者产后发生CVD的死亡RR值为9.54(95%CI:4.5～20.26),而晚发型PE的RR值为2.14(95%CI:1.29～3.57)[11]。

基于PE在发病过程及危险因素上与CVD存在较多相似性,而他汀类药物作为一种疗效显著的降胆固醇调脂药物已广泛应用于非孕高血脂患者,越来越多的学者开始研究他汀类药物在PE防治中的应用前景。研究表明,他汀类药物能改善与PE发生相关的病理生理过程,例如血管生成障碍、内皮损伤、炎症及氧化应激等,有利于改善PE病理生理机制所导致的不良后果。在所有他汀类药物中,普伐他汀因其理化特性及独特的药代动力学特性得到了更多的关注。另外,根据动物实验及临床数据的提示,普伐他汀无明显致畸性。目前国际上已开展有数个用于研究普伐他汀对母胎影响的临床试验。

普伐他汀的特性及相关研究

普伐他汀的特性普伐他汀(pravastatin,C23H35NaO7)是一种胆固醇合成抑制剂,属他汀类(statins),即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A, HMG-CoA)还原酶抑制剂,是临床上最常用的调节血脂药(lipid-regulators)之一[12]。主要适用于CVD的一级预防和二级预防,特别是高胆固醇血症的临床管理[13]。

普伐他汀的多种功能他汀类药物通常被公认为调脂药物,能够降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C),但他汀类药物的作用并不仅限于此。多项研究提示,他汀类药物还有改善内皮功能、抗血管炎症、抗氧化、抗血栓稳定斑块等作用,这些称为他汀类的多效性作用。他汀类药物有抗炎的功能,并且能够使超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)降低37%[13]。他汀类药物还有调节Th1/Th2免疫因子平衡的功能[14],它能够下调Th1等促炎因子,改善免疫平衡。

普伐他汀在胎盘传递中的研究普伐他汀有活性的开放酸,其萘环的第6位上有一个羟基。因而,它是他汀类中极性最强的亲水性药物。Nanovskaya等[15]和Zarek等[16]发现因其亲水性,普伐他汀很难通过胎盘传递。另外,在母胎交互过程中,普伐他汀更易从胎儿传递至母体。它所具有的生化特性决定了其独特的药代动力学特性,同时也奠定了其在妊娠用药的安全性上较其他他汀类药物更有优势的基础。另外,Ahmed等[17]及Ashley等[18]发现,在动物模型中,普伐他汀能够降血压、改善氧化应激,同时还有利于稳定血管生成功能。

普伐他汀在PE防治中的研究

由于普伐他汀被FDA定为X级类药物,因而在PE的研究中进展较为缓慢。但是,随着学者们对PE发病机制及发病模型研究的不断深入,PE表型动物模型已成为研究PE防治的重要工具。另外,考虑到普伐他汀的理化特性及多效性,以及其在治疗非孕CVD患者中的作用机制与PE发病机制的相关性,普伐他汀对PE的防治作用机制得到了越来越多学者的关注。

这些疾病模型都能很好地表现出高血压、蛋白尿的表型。并且能表现出内皮增生及内皮损伤、免疫失衡、氧化应激、胎鼠宫内生长受限、胎鼠死亡率升高等与PE相似的表现。

改善血管生成障碍恢复滋养层侵袭力补体成分C1q在滋养层细胞迁移、螺旋动脉重铸和正常胎盘形成中有着极为重要的作用。Singh等[19]利用C1q缺陷的孕鼠模拟了PE孕妇的发病。在滋养层巨细胞(giant trophoblast cells,TGCs)中,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)能够降低基底膜和细胞外基质中的胶原Ⅳ,在滋养层侵袭和胎盘“血管重铸”的过程中有重要作用。MMPs的活性降低会导致滋养层侵袭能力下降。免疫荧光的结果显示,在怀孕6～15天连续给予普伐他汀(5 mg/d),经过治疗,TGCs的侵袭能力得到了一定的恢复。同时,这些治疗后的小鼠改善了胎盘灌注,增强了血管生成的平衡能力,有利于“血管重铸”,最终在一定程度上阻止了PE的发生。

调节血管生成平衡多项研究[20-22]通过尾静脉注射携带sFlt-1的腺病毒建造PE样模型,小鼠循环中及胎盘上sFlt-1的表达上升。但经过普伐他汀治疗后发现母鼠血清和胎盘中sFlt-1水平有明显降低。sFlt-1和sEng表达的上调与PE的发生发展相关,它们能够拮抗促血管生成因子VEGF和PIGF。作为抗血管生成因子,sFlt-1和sEng表达的升高会造成血管生成失衡,最终导致母体血管内皮功能紊乱。而实验中sFlt-1下降明显,说明普伐他汀对PE样小鼠的血管生成障碍有正向作用,能够调节血管生成障碍。另外,Singh等[19]采用C1q缺陷的孕鼠模型也得出了相同的结论。

降低血压,缓解肾小球损伤作为诊断PE的另一个指标,蛋白尿的发生同样重要,这是评价造模成功与否的另一个重要标准。由于血压升高、免疫炎症、代谢异常等因素,会导致肾小球内皮细胞受损,使得血浆蛋白漏出,进而表现为蛋白尿。严重者甚至会造成肾衰竭。Kumasawa等[23]通过慢病毒载体使孕鼠持续高表达人sFlt-1来模拟PE模型。实验发现,当孕7.5天或10.5天起给予腹腔注射普伐他汀(5μg/d,相当于人类治疗剂量10 mg/d)时,于孕16.5天均有降血压作用,结果有统计学意义(P<0.01)。从胚胎7.5天开始用药的小鼠肾小球内皮增生现象及尿蛋白会有所改善。

血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)是最强的缩血管活性物质之一,其敏感性的增强会导致血管收缩,血压上升。而长期的高血压会导致血管内皮受损,影响全身各脏器功能。Ahmed等[17]通过CBA/J×DBA/2模型小鼠(表现为初孕疾病、蛋白尿、内皮增生、血管紧张素Ⅱ敏感性上升、血浆瘦素浓度升高),在给予普伐他汀后,发现肾小球损伤得到缓解,并且降低了AngⅡ的敏感性,有利于妊娠结局。

调节母胎界面免疫失衡改善氧化应激过氧化氢酶的主要作用是催化H2O2生成H2O和O2,使得机体拥有抗氧化的能力。Ashley等[18]通过子宫-胎盘缺血(reduced utero-placental perfusion pressure,RUPP)大鼠模型,表现为血压升高,血浆游离sFlt-1上升,于孕14天至19天连续每天给予腹腔注射普伐他汀(1 mg/kg)后,胎鼠的出生体质量、血浆VEGF有所上升,且氧化应激得到改善(胎盘过氧化氢酶活性下降、血浆硫代巴比妥酸反应物质水平降低、血浆总抗氧化能力增强,P值均小于0.05,平均动脉压下降(P<0.05)。

减轻炎性反应Guillermina 等[24]研究发现,普伐他汀能够抑制组织因子的表达,通过减轻炎性反应,进而改善PE的发生。而Kumasawa等[23]发现普伐他汀能够促进胎盘生长因子的释放,且对sFlt-1有抑制作用。

普伐他汀的调脂作用普伐他汀作为一种公认的调脂药物,能够调节人体内血脂代谢,降低血浆LDL浓度。PE患者中脂质代谢异常,致使母体内皮细胞受损、血压升高、发生氧化应激。子代在母体内的发育过程中,脂质代谢有至关重要的作用。但关于普伐他汀对子代各脏器发育的影响仍是未知,因而仍需大量实验对其进一步证明。

普伐他汀的安全性与致畸性在20世纪80年代,普伐他汀上市初就被FDA定位为X级药物(即动物或人的研究中已证实其可使胎儿异常,或基于人类的经验知其对胎儿有危险,对人或对两者均有害,而且该药物对孕妇的应用,其危险明显大于任何有益之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女)。该定位是建立在无临床适应证上。其主要争议点在于,普遍认为动脉粥样硬化是一个慢性病,因而孕期的短暂停药并不会对该疾病的预后起到改善的作用。另外,由于他汀类药物会影响胆固醇的合成,且曾有报道称其在胚胎发育过程中可能会对胎儿有致畸作用,因而在孕妇及哺乳期妇女是禁用的。

迄今为止的临床数据显示,普伐他汀的先天致畸性并不明显。但是,考虑到临床样本量不足,且这些妇女仅在孕早期有普伐他汀接触史,另外,普伐他汀的长期使用效果仍不确定,所以其是否适用于妊娠妇女仍有待进一步实验证明。

临床展望虽然普伐他汀至今仍被定位X类药物,但考虑到其亲水性及不易通过胎盘进入胎儿等特征,普伐他汀是他汀类药物中防治PE最有潜力的药物。也有临床数据表明其对胎儿的致畸作用不明显。关于他汀类应用于孕妇最早的RCT试验[25-26]是英国的StAMP试验。另外,美国[27]近期也刚开始对服用普伐他汀来预防PE的高危孕妇进行安全数据的采集工作。相信经过大量的实验研究及临床试验,普伐他汀的作用能够得到更好的诠释,并且能在临床应用上起到令人期待的疗效。

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Research progress of pravastatin in the management of preeclampsia

YANG Wen-jun,CHENG Wei-wei△

(DepartmentofObstetrics,TheInternationalPeaceMaternityandChildHealthHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200030,China)

【Abstract】Preeclampsia,a severe complication in the duration of pregnancy,with clinical manifestations of hypertension and proteinuria,which will seriously affects maternal and infant health.In recent years,it has been discovered that pravastatin,as a lipid-lowering drug,can improve the symptoms of preeclampsia.This review summarized recent progress of pravastatin in the management of preeclampsia.

【Key words】preeclampsia;pravastatin;angiogenesis

【中图分类号】R984

【文献标识码】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.03.021

(收稿日期:2015-10-08;编辑:沈玲)

国家自然科学基金(81370727)

△Corresponding authorE-mail:wwcheng29@163.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81370727).