2型糖尿病男性患者血清羧化不全骨钙素水平与抑郁状态的相关性研究

许　静，房辉，李玉凯，张丹丹，张谷月，田骆冰，张　鹤，周　蕾，周　莉

（河北省唐山市工人医院内分泌二科，河北唐山063000）



2型糖尿病男性患者血清羧化不全骨钙素水平与抑郁状态的相关性研究

许静，房辉，李玉凯，张丹丹，张谷月，田骆冰，张鹤，周蕾，周莉

（河北省唐山市工人医院内分泌二科，河北唐山063000）

摘要：目的探讨2型糖尿病（T2DM）男性患者血清羧化不全骨钙素（ucOC）水平与抑郁状态的相关性。方法选取唐山市工人医院住院的T2DM男性患者420例作为研究对象。记录患者的人口学资料，包括年龄、受教育程度、体重指数（BMI）、病程；收集其临床检验结果，包括空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hsCRP），酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清ucOC水平。采用抑郁自评量表（SDS）对患者的抑郁状态进行评定，根据SDS测定结果将患者分为伴抑郁状态组和不伴抑郁状态组。结果①T2DM男性患者抑郁的患病率为35.0％，轻度抑郁患病率为26.2％，中度抑郁患病率为6.9％，重度抑郁患病率为1.9％。②与T2DM不伴抑郁状态组比较，伴抑郁状态组患者病程较长，BMI、HbA1c、TG、Hcy、hsCRP水平较高，而ucOC水平较低（P＜0.05）。③ucOC与TG、HbA1c呈负相关，与HDL呈正相关（P＜0.05）。④Hcy、HbA1c、病程、ucOC为T2DM男性患者抑郁的危险因素，其中Hcy（�=1.245，P=0.023）、HbA1C（=1.529，P=0.014）、病程（=1.371，P=0.010）会增加抑郁的发病机会，而ucOC（=0.341，P=0.009）为保护性因素。结论T2DM男性患者血清ucOC水平降低可能是其出现抑郁的危险因素之一。

关键词：2型糖尿病；男性；羧化不全骨钙素；抑郁状态

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）作为一种常见的代谢性疾病，不仅可以引起一系列的急、慢性并发症，还可以对大脑产生影响，表现为大脑结构、影像学及代谢功能的改变［1-2］。近年来，T2DM与抑郁的关系越来越被大家所关注，研究表明，T2DM患者抑郁症或者抑郁症状的发生率是非糖尿患者群的2倍［3］，但是其确切的机制还不是很明确。羧化不全骨钙素（undercarboxylated osteocalcin，ucOC）是成骨细胞分泌的一种非胶原蛋白，参与糖脂代谢过程，其水平下降与高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖及代谢综合征等疾病密切相关［4］。目前有研究发现，骨钙素基因敲除小鼠表现出抑郁、焦虑症状，而给予外源性ucOC可以改善上述症状［5］。考虑到女性雌激素对骨代谢的影响，因此本研究旨在探讨2型糖尿病男性患者血清ucOC水平与抑郁状态的相关性。

1　资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年3月-2015年10月在唐山市工人医院内分泌科住院的2型糖尿病男性患者420例，均符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准。排除标准：①既往或目前正在服用抗抑郁药物、糖皮质激素、抗炎类药物（如阿司匹林等）、性激素、噻唑烷二酮类、双磷酸盐、钙剂、维生素K、华法林、维生素D；②既往有骨折病史；③伴有糖尿病急性并发症及严重的糖尿病足、痛性神经病变；④患有急、慢性感染性疾病；⑤伴有严重的肝、肾疾病、心力衰竭、肺部疾病；⑥伴有其他内分泌相关疾病，如甲状腺或甲状旁腺疾病等；⑦伴有癌症、心梗、支架术后、脑卒中、神经精神异常及其他中枢神经系统疾病；⑧酗酒。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料记录患者的人口学资料，包括年龄、受教育程度、体重指数（body mass index，BMI）、病程。收集其临床检验结果，包括空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、尿酸（uric acid，UA）、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、超敏C反应蛋白（high sensitive C reactive protein，hs-CRP）。

1.2.2 血清ucOC检测患者于晨起6∶00～7∶00抽取空腹静脉血5ml，室温放置30 min后3 000 r/min离心15 min，收集上清液放入-80℃冰箱冷冻备用。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清ucOC水平。试剂盒购于北京诚林生物科技有限公司，批内和批间变异系数分别＜9％和11％。

1.2.3 抑郁状态评定采用抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）进行评定，该量表可以直观地反应患者过去1周的抑郁症状。标准总分为100分，＜53分为正常，53～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，＞72分为重度抑郁。

1.2.4 分组根据SDS评定结果将患者分为伴抑郁组（147例）和不伴抑郁组（273例）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，非正态数据用中位数（四分位数间距）［M（Q25，Q75）］表示；组间比较用t检验或秩和检验；单因素相关分析用Pearson或者Spearman分析，多因素相关性分析用多元逐步回归；危险因素筛查用非条件一般Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 T2DM男性患者SDS评分

T2DM患者SDS评分＜53分273例（65.0％），53～62分110例（26.2％），63～72分29例（6.9％），＞72分8例（1.9％）；抑郁的患病率为35.0％，轻度抑郁患病率26.2％，中度抑郁患病率6.9％，重度抑郁患病率1.9％。

2.2 一般资料

两组患者病程、BMI、HbA1c、TG、Hcy、hs-CRP、ucOC水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），伴抑郁组患者病程较长，BMI、HbA1c、TG、Hcy、hs-CRP水平较高，而ucOC水平较低。两组年龄、教育、FPG、TC、LDL、HDL、UA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　两组患者一般资料比较

2.3 ucOC与一般资料的相关性

两组资料合并，经单因素相关分析发现，ucOC 与TG、HbA1c、hs-CRP呈负相关，与HDL呈正相关（P＜0.05）；经多元逐步回归分析校正年龄、教育、病程、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL、UA、Hcy、hs-CRP的影响后发现，ucOC与TG、HbA1c呈负相关，与HDL呈正相关（P＜0.05），与hs-CRP的相关性消失。见表2。

表2　ucOC与T2DM男性患者一般资料的相关性

2.4 T2DM男性患者抑郁危险因素Logistic回归分析

两组资料合并，以是否合并抑郁为应变量，年龄、教育、病程、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL、UA、Hcy、hs-CRP、ucOC为自变量，经Logistic回归分析发现，Hcy、HbA1c、病程、ucOC为T2DM男性患者抑郁的危险因素，其中Hcy（=1.245，P=0.023）、HbA1c （=1.529，P=0.014）、病程（=1.371，P=0.010）会增加抑郁的发病机会，而ucOC（=0.341，P=0.009）为保护性因素。见表3。

表3　T2DM男性患者抑郁危险因素Logistic回归分析相关参数

3　讨论

T2DM是一种最常见的慢性终身性疾病，其发病率每年都在不断地增长，目前全球T2DM患者约为3.66亿，预计到2030年T2DM的患者数将会达5.55亿［2］。近些年来，T2DM发生抑郁的风险较非糖尿患者人群明显增加，症状表现为抑郁情绪、疲劳及睡眠困难等［6］。WANG等［7］研究发现，上海地区T2DM患者（包括男、女）抑郁的患病率为35.1％，而本研究结果显示，T2DM男性患者抑郁的患病率为35％，这可能与所选研究人群、地域和环境等因素不同有关。但总的来说，T2DM患者抑郁的患病率较高。与不伴抑郁的T2DM患者比较，伴抑郁的患者更容易出现糖尿病并发症、心血管疾病、死亡的几率更高，而且遵医嘱程度及血糖控制更差［7］，因此寻找T2DM患者抑郁的病因，进行有效的预防和治疗非常重要。

骨钙素是由成骨细胞分泌的一种非胶原蛋白质，在其17、21和24位点上有3个谷氨酸残基，依据其残基被羧化的数目分为完全羧化骨钙素（carboxylated osteocalcin，cOC）和ucOC［8］。其与糖尿病、肥胖、代谢综合征等糖脂代谢疾病相关［4］，主要活性形式为ucOC［9］。有研究结果表明，T2DM患者常伴有血清骨钙素水平下降［10］，这可能与高糖毒性抑制成骨细胞活性使成骨细胞合成和分泌骨钙素下降有关［11］。本研究结果显示，T2DM患者血清ucOC水平与HbA1c、TG、HDL相关，与其他研究理论大致相符［10-11］。

OURY等［5］发现Ocn-/-（骨钙素基因敲除）小鼠表现为抑郁、焦虑及认知功能下降，脑内与抑郁有关的多种神经递质，如去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺表达减少，γ-氨基丁酸水平明显升高，并伴有海马神经元凋亡增加。当外源性给予ucOC后，上述抑郁、焦虑症状、神经递质表达及海马神经元凋亡均得到纠正和改善。大脑内某些区域（尤其是海马齿状回）的神经元可塑性有助于机体对环境应激、疾病及时做出反应和适应，并且参与情感表达、学习与记忆的形成［12］，抑郁患者伴有海马容量下降、神经元密度降低［13］，表明ucOC具有促进海马神经元形成的功能，因此笔者猜测ucOC有对抗抑郁的作用。本研究结果显示，与T2DM不伴抑郁患者比较，伴抑郁患者血清ucOC水平明显下降，并且ucOC与抑郁呈负相关，说明ucOC可能参与抑郁的发生、发展过程，但是其确切的机制还尚未清楚。通过查阅文献笔者发现，①ucOC可以通过PI3K/Akt/NF-κB信号途径来改善高脂诱导小鼠的胰岛素抵抗［14］；②ucOC可以通过PI3K/Akt信号途径来抑制自由脂肪酸诱导的内皮细胞凋亡［15］；③在动脉粥样硬化中，骨钙素可以通过PI3K/Akt/eNOS信号途径来发挥其保护血管内皮细胞的功能［16］。PI3K/Akt是经典的胰岛素信号通路，PI3K/Akt胰岛素信号通路受损导致的胰岛素抵抗参与糖尿病的脑损伤［17］。有研究发现，抑郁与胰岛素抵抗相关，噻唑丸二酮类作为一种提高胰岛素敏感性的降糖药物可以改善抑郁患者的症状［18］，而ucOC也具有改善机体胰岛素敏感性的作用，因此ucOC有可能通过该机制来起到对抗抑郁的作用。另外有研究表明，细胞因子介导的炎症反应与T2DM患者抑郁相关，细胞炎症因子的增加可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，使脑内产生氧化应激，可能通过激活色氨酸-犬尿氨酸途径来抑制5-羟色氨的产生［19］。一项Meta分析结果表明，与糖尿病伴不抑郁患者比较，伴抑郁患者血清肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）水平明显升高［20］，而ucOC可以抑制脂肪细胞TNF的分泌，促进抗炎因子白介素-10的合成［21］，这也许是ucOC抗抑郁的另一种机制。

综上所述，T2DM患者之所以伴发抑郁可能与血清ucOC水平下降密切相关。目前，市面上许多抗抑郁药物可以增加T2DM发生的风险［22］，这些药物的使用对于T2DM患者来说无异于雪上加霜，因此ucOC有望成为一个预防和治疗T2DM抑郁的靶点。由于本试验属于回顾性研究，并且研究对象局限于男性，另外导致糖尿病抑郁的因素较多，因此对于血清ucOC下降与抑郁是否存在因果关系，以及是否可能通过外源性增加ucOC改善糖尿病患者的抑郁等问题，还需要基础实验及大样本前瞻性临床试验来进一步证实。

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（童颖丹编辑）

Association of serum undercarboxylated osteocalcin with depressive symptoms in male type 2 diabetes patients

Jing Xu，Hui Fang，Yu-kai Li，Dan-dan Zhang，Gu-yue Zhang，Luo-bing Tian，He Zhang，Lei Zhou，Li Zhou
（Department of Endocrinology，Tangshan Gongren Hospital，Tangshan，Hebei 063000，China）

Abstract:Objective To investigate the association of serum undercarboxylated osteocalcin（ucOC）with depressive symptoms in male type 2 diabetes（T2DM）patients. Methods A total of 420 male patients with T2DM in Tangshan Gongren Hospital were recruited. Data including age，education，duration of illness and BMI were recorded，and clinical parameters including FPG，HbA1c，TC，TG，LDL，HDL，UA，Hcy and hsCRP were collected. ucOC was measured by ELISA. Depressive symptoms were assessed by the Self-rating Depression Scale（SDS），then according to SDS scores T2DM patients were divided into two groups which were T2DM with depressive symptom group and without depressive symptom group. Results The prevalence rate of depression in the male T2DM patients was 35.0％；the prevalence rate of mild，medium and heavy depression was 26.2％，6.9％and 1.9％respectively. Duration of illness in the patients with depressive symptoms was longer that of the patients without depression；and the levels of BMI，HbA1c，TG，Hcy and hsCRP were significantly higher，however，the level of ucOC was significantly lower in the T2DM patients with depressive symptoms（P＜0.05）. ucOC was inversely correlated with TG and HbA1c，but was positively correlated withHDL in the male T2DM patients（P＜0.05）. Hcy，HbA1c，duration of illness and ucOC were the factors related to depression in the male T2DM patients. Hcy=1.245，P=0.023）；HbA1c￸=1.529，P=0.014）and duration of illness￷=1.371，P=0.010）were the risk factors of depressive symptoms，but ucOC was a protective factor for depressive symptoms￶=0.341，P=0.009）. Conclusions Decreased serum ucOC may be one of the factors that male T2DM patients manifest depressive symptoms.

Keywords:type 2 diabetes；male；undercarboxylated osteocalcin；depressive symptom

中图分类号：R587.1

文献标识码：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.028

文章编号：1005-8982（2016）11-0127-05

收稿日期：2016-01-04

［通信作者］房辉，E-mail：fanghui@medmail.com.cn