IgG4 相 关 性 肾 病

谢红浪

IgG4 相 关 性 肾 病

谢红浪

IgG4相关性肾病 临床表现 治疗

IgG4相关疾病(IgG4-RD)是一种累及全身多个脏器的炎症性纤维化性疾病，表现为单个或多发性肿块及器官肿大。通常可先后或同时累及多个器官，几乎所有器官均可受累，以泪腺、唾液腺、胰腺、肾脏、淋巴结、主动脉和腹膜后最多见。该病发病机制尚不明确，可能与先天及获得性免疫调节性T细胞和B细胞功能异常有关，而 IgG4分子本身并不致病，甚至可能起到下调炎症反应的作用。纤维化则可能与CD4+T细胞活化有关。临床表现多种多样，容易与肿瘤、血管炎、自身免疫性疾病相混淆。病变器官内可见大量IgG4阳性浆细胞浸润，部分患者可见席纹样纤维化和闭塞性静脉炎。肾脏是最常受累器官之一，统称为IgG4相关性肾病(IgG4-RKD)，特征性表现为肾小管间质性肾炎，称为IgG4相关性肾小管间质性肾炎(IgG4-TIN)。

临床表现

IgG4-RKD好发于中、老年男性(平均年龄65岁)，也可见于青少年患者。患者可伴发热、疲劳、食欲减退或腹痛等表现，但也可全无症状。肾脏损害突出表现为原因不明的急性或进展性肾功能损害和肾脏影像学检查异常。有研究报道，半数患者伴肾功能损害，其余患者通过影像学检查发现肾脏受累。

辅助检查

IgG4-RKD患者常伴IgG和IgG4水平升高，IgG4>1 350 mg/L， IgG>13.5 g/L，半数患者IgG>30 g/L。但约30% IgG4-RD患者IgG4水平正常。30%患者伴IgE和嗜酸细胞计数增高提示该病可能与变态反应有关，通常不伴IgM、IgA和CRP升高。IgG4-RD患者低补体血症发生率较低(17%)，但累及肾脏者低补体血症发生率可高达50%。患者C3和C4水平均明显降低，类似活动性系统性红斑狼疮患者。持续IgG4水平升高和低补体血症可作为提示IgG4-TIN复发的标志。少数患者抗核抗体和类风湿因子阳性。除非累及肾小球，IgG4-TIN患者多无大量蛋白尿和血尿。

影象学改变

IgG4-RKD行肾脏超声检查可见肾实质肿胀和低回声占位。输尿管受累、腹膜后纤维化或包块压迫可引起的肾积水。肾脏CT检查时可见多发或孤立性结节灶，呈圆形或楔形实质性低密度影，有些病灶可突出肾脏表面，易误诊为肿瘤性疾病甚至行肾切除，建议先行肾活检明确诊断。行对比剂增强CT时，部分病灶可显示为不被增强的多发“弥漫性斑块影”，有些病灶可以增强显示。沿肾脏表面分布的“边缘”病灶(“capsule-like rim”)是IgG4-RKD的特征性改变；少数患者可见肾盂壁弥漫、光滑增厚。MRI对于IgG4-RKD的早期诊断具有重要价值，表现为T1加权相等信号或低信号，T2加权相低信号病灶，可被对比剂轻度增强显影。有文献报道应用弥散加权相MRI检查对IgG4-RKD诊断的敏感度高达100%。

肾活检病理

IgG4-TIN是最常见和最具特征性的表现，病灶可呈弥漫或局灶性分布，细针穿刺肾活检取材不佳时有可能漏诊。病变部分肾间质见大量浆细胞浸润和纤维化(席纹样或鸟眼样)，有时可伴嗜酸细胞浸润。肾活检病理表现类似药物相关性急性间质性肾炎，但白细胞尿和白细胞管型少见，可能与小管炎相对较轻有关。

肾组织IgG4免疫组化染色阳性是其特异性表现，定义为IgG4阳性细胞计数>10个/高倍视野，或IgG4/IgG阳性浆细胞比例>40%。局灶聚集性IgG4阳性细胞浸润通常不支持IgG4-TIN的诊断。但大量IgG4阳性浆细胞浸润并非IgG4-TIN所特有，也可见肉芽肿性血管炎、坏死性肾小球肾炎、狼疮性肾炎、特发性间质性肾炎甚至糖尿病肾病患者。故IgG4阳性浆细胞浸润是诊断IgG4-TIN的必备条件，但非特异性指标，必需结合患者的全身表现才能做出最后诊断。

IgG4相关的肾小球疾病也不少见，以膜性病变最多，可伴或不伴IgG4-TIN，肾小球基膜上IgG4沉积为主，仅少量IgG1和IgG3沉积，抗磷脂酶A2受体抗体阴性，患者可出现肾病范围的大量蛋白尿；此外还有IgA肾病、膜增生样病变、系膜增生性病变、毛细胞血管内增生性病变等报道。

治疗及预后

通常IgG4-RD进展较为缓慢，预后优于其他炎性疾病和IgG4阴性的TIN，早期(在发病后2年内)治疗更有助于保护器官功能，减少纤维化。中等剂量糖皮质激素治疗效果好，但复发率20%～30%。伴多个器官功能损害或功能衰竭者，可考虑使用大剂量激素诱导治疗。有作者报道一组43例IgG4-RKD(主要为IgG4-TIN)患者，治疗前估算的肾小球滤过率(eGFR)均<60 ml/min，低剂量治疗组27例初始泼尼松剂量≤0.6 mg/(kg·d)[平均为0.47 mg/(kg·d)]，高剂量治疗组16例初始泼尼松剂量>0.6 mg/(kg·d)[平均0.81 mg/(kg·d)]。治疗1个月后两组患者eGFR均显著改善，两组之间无显著差异。低剂量组和高剂量组IgG4-RKD的复发率分别为16.7%和13.3%。29例持续接受激素治疗的患者随访3年，无一例进展至终末期肾病，eGFR与治疗1个月时相比差异无统计学意义。由于在激素维持治疗过程中和停药后，均有部分患者IgG4-RKD复发，而长期使用激素的不良反应难以避免，故激素治疗的最佳维持剂量和疗程仍有待进一步探讨，但再度激素治疗仍然有效，进展至终末期肾病者少见。硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯等药物也用于该病的治疗，但难以明确能否完全替代或减少激素剂量。有作者以利妥昔单抗清除B细胞用于难治性病例的治疗，或替代/减少激素剂量，取得了一定的疗效。

总之，肾脏是IgG4-RD最常受累器官之一，其临床表现缺少特异性，容易与肿瘤、血管炎、自身免疫性疾病相混淆。当患者表现为多器官受累、血IgG升高、补体降低，伴或不伴肾脏肿大及影像学改变、尿检和(或)肾功能异常时，应当完善血IgG4检查，必需时通过肾活检明确诊断。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.06.008

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)(谢红浪：主任医师、副教授、硕士生导师，中华医学会江苏省肾脏病分会委员)

2016-03-19