急性冠脉综合征与血管内皮生长因子及同型半胱氨酸的相关分析

任明芬，魏旭明，张三强，刘建庄，王朝清

(新乡医学院第二附属医院心内科，河南新乡 453002)



急性冠脉综合征与血管内皮生长因子及同型半胱氨酸的相关分析

任明芬，魏旭明，张三强，刘建庄，王朝清

(新乡医学院第二附属医院心内科，河南新乡 453002)

[摘要]目的探讨急性冠脉综合征(ACS)患者血清同型半胱氨酸(HCY)及血管内皮生长因子(VEGF)浓度的变化及与冠状动脉狭窄程度的相关性。方法对入组的157例ACS患者依据症状、心肌酶及心电图变化分为ST段抬高心肌梗死组(STEMI)、非ST段抬高心肌梗死组(NSTEMI)和不稳定型心绞痛组(UA)。依据冠状动脉造影检查将患者分为轻度狭窄病变组、中度狭窄病变组及重度狭窄病变组；同时采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测ACS患者的血清VEGF浓度的变化，采用循环酶法在贝克曼BXC800生化分析仪上测定HCY浓度。比较不同组之间VEGF及HCY浓度的差异。结果轻度狭窄病变组、中度狭窄病变组及重度狭窄病变组之间比较，VEGF差异有统计学意义(F=39.9，P=0.00)；UA组患者与NSTEMI组及STEMI组患者比较VEGF差异均有统计学意义(F=123.3，P=0.00)。重度狭窄病变组与轻度狭窄病变组及中度狭窄病变组比较HCY差异均有统计学意义(F=39.7，P=0.00)；UA组、NSTEMI组及STEMI组比较HCY差异均有统计学意义(F=102.65，P=0.00)。轻度狭窄病变组、不同程度冠状动脉狭窄组及不同临床诊断组患者血清VEGF及HCY浓度与Gensini积分呈正相关(r=0.723,0.716)。结论ACS患者血清VEGF、HCY浓度与冠状动脉病变程度及心肌坏死程度相关，并与Gensini积分相关。

[关键词]急性冠脉综合征；血管内皮细胞生长因子；同型半胱氨酸；冠状动脉造影

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是一类包含不同临床特征、临床危险性及预后的临床综合征，包括不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)、ST段抬高的心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction,NSTEMI)。其病理机制为冠状动脉硬化斑块破裂、血栓形成导致病变血管不同程度的阻塞。目前，对ACS的研究主要为冠状动脉造影的形态学改变、心肌酶学及心电图改变来研究其治疗，而对其发病机制相关的分子生物学及基因相结合的研究较少。血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一类特异性促内皮细胞增殖并增加血管通透性的细胞因子。可以刺激血管形成、内皮再生和调节血管通透性的作用，可以促进血管的生长和侧支循环的建立[1]。同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，高同型半胱氨酸血(hyperhomocysteinemia,HHCY)是冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险指标,也是ACS的独立危险因素[2-3]。本研究通过冠状动脉造影结果进行Gensini积分评定，同时检测所有ACS患者血清VEGF、HCY浓度,旨在分析VEGF、HCY与冠状动脉狭窄程度的关系,明确其是否与ACS患者的冠状动脉狭窄程度具有相关性，是否对ACS患者的病变程度及预后具有预测价值。

1资料与方法

1.1一般资料选择2011年2月至2012年3月在本院住院

表1　3组基本资料及血压情况比较

的ACS患者共157例为研究对象。其中男104例,女53例,平均年龄(63.8±17.6)岁。入组标准：根据2007年美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会(American Heart Association,AHA)制定的ACS标准。(1)STEMI：胸痛或胸部不适症状；心电图胸前导联ST段抬高大于或等于0.2 mV或肢体导联大于或等于0.1 mV；心肌坏死标记物升高。(2)NSTEMI和UA:典型的心绞痛症状、缺血性心电图改变(新发或一过性ST段压低大于或等于0.1 mV,或T波倒置大于或等于0.2 mV)，心肌损伤标记物升高或正常。排除伴有其他心脏疾病如扩张型心肌病、风湿性心脏病，脑血管疾病、周围血管疾病，急慢性肝功能不全、肾功能不全、创伤手术、感染、肿瘤及免疫系统疾病。根据ACC/AHA诊断ACS标准，将患者分为UA、STEMI和NSTEMI组。其中STEMI组46例,NSTEMI组53例，UA组58例，各组性别、年龄、病程、血压差异无统计学意义(表1)。所有患者均行冠状动脉造影检查，依据冠状动脉造影及Gensini积分，分为轻度狭窄病变组、中度狭窄病变组和重度狭窄病变组。该研究获得了新乡医学院第二附属医院伦理委员会的批准，并与患者签署知情同意书。

1.2方法所有入组患者均于入院当天或第2天空腹采集静脉血5 mL于含EDTA抗凝管中,3 000 r/min离心10 min,分离血清后于-70 ℃冰箱保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定VEGF。ELISA操作步骤严格按照说明书进行。HCY测定于采血当天采用循环酶法在贝克曼BXC800生化分析仪上测定。

1.3冠状动脉造影采用单C臂数字减影机在放射科DSA室进行冠状动脉造影检查。Judkins法穿刺桡动脉或股动脉在X线透视下送入多功能造影导管，进行常规位投照。造影结果由3名有介入医师执业资格的医生分析完成。冠状动脉狭窄程度采用Gensini评分系统对每支血管病变程度进行定量评定[4]：Gensini积分小于20分为轻度狭窄病变、20 ～40分为中度狭窄病变、>40分为重度狭窄病变。

2结果

2.1不同冠状动脉狭窄程度患者血浆VEGF和HCY水平比较表2显示：冠状动脉轻度狭窄病变组、中度狭窄病变组、重度狭窄病变组之间比较VEGF及HCY差异有统计学意义(P=0.00)。轻度狭窄病变与中度狭窄组HCY比较差异无统计学意义(P=0.472)。

2.2不同诊断组别患者之间VEGF及HCY水平比较表3显示：UA组与NSTEMI组及STEMI组患者比较VEGF及HCY差异均有统计学意义(P=0.00)。

表2　不同冠状动脉狭窄程度患者血浆VEGF及HCY水平比较

表3　STEMI组、NSTEMI组及UA组患者外周血清VEGF和HCY水平比较

2.3相关分析不同程度冠状动脉狭窄ACS患者血清VEGF[(138.8±60.51)ng/L]水平与Gensini积分(30.61±14.66)呈正相关(r=0.572，P<0.01)；HCY[(8.23±4.03)mmol/L]与Gensini积分(30.61±14.66)呈正相关(r=0.526，P<0.01)。

不同临床诊断(STEMI、NSTEMI、UA)的ACS患者血清VEGF[(136.7±59.38)ng/L] 与Gensini积分(31.03±15.7)呈正相关(r=0.723，P<0.01)；HCY水平[(8.26±4.03)mmol/L]与Gensini积分(31.03±15.7)呈正相关(r=0.716，P<0.01)。

3讨论

冠状动脉内粥样斑块的不稳定性在ACS的发病中起决定性作用[5]。不稳定斑块在炎症、血管内皮功能受损、纤维蛋白原、巨噬细胞集落刺激因子、基质金属蛋白酶、高HCY等多种诱发因素的作用下出现裂纹、破裂，继而出血、形成急性血栓，引起冠状动脉不完全或完全堵塞，导致心肌不同程度的损害。

血液中HCY含量升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独立危险因子[6]，其水平与血管病变指数或程度呈正相关。Humphrey等[7]进行的一项荟萃分析显示HCY独立于其他冠心病危险因素，HCY每升高5 mmol/L，冠心病的发病率就增加近20%。HCY可能通过血管内皮损伤、血小板受损、影响凝血酶及影响脂质代谢而引起ACS的发生。所以，HCY不仅促使粥样斑块的形成，也增加了斑块的易破裂性。本结果显示，重度狭窄病变组血清HCY水平均高于轻度狭窄病变组及中度狭窄病变组，且差异有统计学意义；NSTEMI组及STEMI组血清HCY水平高于UA组，且差异有统计学意义。提示HCY水平可能与ACS患者冠状动脉病变程度及心肌坏死程度有关，同时ACS的发生发展也与HCY水平存在独立相关性[8-10]。提示了HCY可能是ACS的预测因子,可用于ACS的危险分层及预后判断。

冠心病的发生主要为炎性反应引起的内膜增生及动脉粥样斑块形成，在动脉粥样斑块中，单核巨噬细胞会产生VEGF，VEGF是一个富含半胱氨酸的糖蛋白家族，以二聚体作为活性形式存在，是一类特异性促内皮细胞增殖并增加血管通透性的细胞因子。VEGF是由2个相同多肽链以二硫键组成的二聚体糖蛋白，是调控新生血管生成、血管发生、调节血管通透性、诱导血管内皮细胞增殖、迁徙的重要调节蛋白。心肌缺血、缺氧可刺激VEGF表达增加。ACS患者血浆中VEGF含量增高[11-12]，VEGF含量不仅与冠状动脉狭窄程度呈正比，而且能促进侧支循环的生成[13-14]。本结果显示，重度狭窄病变组VEGF水平均高于轻度狭窄病变组和中度狭窄病变组，且差异有统计学意义，与文献报道一致[15]。说明VEGF水平不仅与ACS患者冠状动脉狭窄程度密切相关，可能也是早期主要心血管不良事件发生的危险因素之一。鸡早期胚胎血管发展实验显示[16]，HCY可以减少VEGF-A和VEGFR-2表达。冠心病人群VEGF-2578CA基因型的高发频率说明其与动脉粥样斑块的缓慢进展有关[17]。直接心肌注射重组腺病毒人血管内皮生长因子121基因能明显促进心肌内新血管形成[18]。外源性VEGF-165治疗创伤性脑损伤大鼠模型，提示VEGF 基因能够提高脑损伤组织的脑灌注，改善脑损伤部位微循环，为损伤组织的恢复提供基础[19]。本组ACS患者血清中VEGF和HCY水平均随着临床指标的加重及冠状动脉狭窄程度的加重而增高，提示HCY和VEGF在ACS的患者中并不互相独立，可能相互影响。有报道，急性脑梗死患者血清HCY与VEGF水平呈正相关[20]；ACS患者血浆VEGF与HCY呈正相关，VEGF可能是HCY致动脉粥样硬化的途径之一[21]。至于在基因水平是否相关联需要进一步深入研究。

Gensini积分可全面反映冠状动脉狭窄的程度[4]，本研究将VEGF及HCY水平与Gensini积分相关分析显示，不同程度冠状动脉狭窄的ACS患者血清VEGF及HCY水平与Gensini积分呈正相关；不同临床诊断(STEMI、NSTEMI、UA)的ACS患者血清VEGF及HCY水平与Gensini积分呈正相关。说明ACS患者血清VEGF及HCY水平与Gensini积分均有较好的相关性。

该结果显示，血清VEGF和HCY水平与ACS患者冠状动脉病变的数量和程度密切相关，表明血清VEGF和HCY水平增加可能与ACS的发生和发展密切相关，监测ACS患者血清VEGF及HCY水平可能预测冠状动脉的病变程度。

参考文献

[1]谭家泽，蔡志友.血管性痴呆患者血清Livin、VEGF 与IL-18、IFN-γ水平的临床研究[J].重庆医科大学学报,2009,34(9):1246-1249.

[2]Dai J,Li W,Chang L,et al.Role of redox factor-1 in hyperhomocysteinemia-accelerated atherosclerosis [J].Free Radic Biol Med,2006,41(10):1566-1577.

[3]刘双梅，宋达琳，李梅，等.急性冠脉综合征患者血浆溶血磷脂酸与高敏C反应蛋白和同型半胱氨酸的相关性初探[J].中国循环杂志,2009,24(2):105-107.

[4]Gensini GG.A more meaning fulscoring system for determining the severity of coronary heart disease[J].Am J Cardiol,1983,51(3):606.

[5]Robert C,Sarah L,Paul S,et al.Effects of B-vitamins on plasmahomocy steine concentr ations and on risk of cardiov ascular disease and dementia [J].Curt Opin Clin Nutr Metab Care,2007,10(1):32-39.

[6]Jarosz A,Nowicka G.C-reactive protein and homocysteine as risk factors of atherosclerosis[J].Przegl Lek,2008,65(6):268-272.

[7]Humphrey LL,Fu R,Rogers K,et al.Homocysteine level and coronary heart disease incidence:a systematic review and meta-analysis [J].Mayo Clin Proc,2008,83(11):1203-1212.

[8]黄宇泽，费选文，韩丽君，等.急性冠脉综合征患者血浆同型半胱氨酸水平测定的探讨[J].实用医学杂志,2006,22(15):1767-1768.

[9]Bhagwat VR,Yadav AS,Rathod IM.Homocysteine,lipid indices and antiox idants in patients with ischaemic heart disease from Maharashtra,India[J].Sing Apore Med J,2009,50(4):418-424.

[10]Yan TT，Ti Q，Zhang XH，et al.Homocysteine impaired endothelial function through compromised vascular endothelial growth factor/Akt/endothelial nitric oxide synthase signalling[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2010，37(11)：1071-1077.

[11]Avihingsanon Y，Benjachat T，Tassanarong A，et al.Decreased renal expression of vascular endothelial growth factor in lupus nephritis is associated with worse prognosis[J].Kidney Int-Ernational,2009，75(12)：1340-1348.

[12]任明芬，刘建庄，张三强，等.血管内皮生长因子浓度变化对急性冠脉综合征患者的临床意义[J].中国心血管病研究杂志，2006，4(6)：432-433.

[13]Dassoulas K，Gazouli M，Rizos S，et al.Common polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene and colorectal cancer development，prognosis,and survival[J].Molecular Car-Cinogenesis,2009，48(6)：563-569.

[14]任明芬，郭志坤，王振英，等.血管内皮细胞生长因子与冠脉狭窄及侧支循环的关系[J].中国介入心脏病学杂志，2007，15(5)：259-261.

[15]Kucukardali Y，Aydogdu S，Ozmen N，et al.The relationship between severity of coronary artery disease and plasma level of vascular endothelial growth factor[J].Cardi-ovasc Revasc Med,2008，9(2)：66-70.

[16]Oosterbaan AM,Steegers EA,Ursem NT.The effects of homocysteine and folic acid on angiogenesis and VEGF expression during chicken vascular development[J].Microvasa Res，2012，83(2):98-104.

[17]Chen L,Lu Y,Wu JM,et al.Ligustrazine inhibits B16F10 melanoma metasis and suppresses angiogensis induced by vascular endothelial growth factor[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,386(2):374-379.

[18]寿松涛，林美光，毛用敏，等.急性心肌

梗死模型大鼠经血管内皮生长因子121基因治疗后的血管新生[J].中国组织工程研究，2012,16(7):1241-1244.

[19]刘科，唐文渊.VEGF-165 基因对创伤性脑损伤脑血流动力学影响的实验研究[J].中华神经外科疾病研究杂志，2012，11(2):109-112.

[20]吴爱清，郭雅娜.急性脑梗死患者治疗前、后血清TGF-β1、VEGF、HCY 水平的变化及临床意义[J].标记免疫分析与临床，2012，19(6)：372-373.

[21]刘惠良.急性冠脉综合征患者血浆HCY水平变化与血管内皮功能及VEGF关系研究[D].石家庄：河北医科大学，2005.

Analysis on correlation between acute coronary syndrome with plasma level of vascular endothelial growth factor and homocysteine

Ren Mingfen，Wei Xuming，Zhang Sanqiang，Liu Jianzhuang，Wang Chaoqing

(Department of Cardiology,Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang,Henan 453002,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between the level change of serum homocysteine (HCY) and vascular endothelial growth factor (VEGF) with the degree of the coronary artery stenosis in the patients with acute coronary syndrome (ACS).MethodsA total of 157 ACS patients were divided into the ST-elevation myocardial infarction (STEMI) group,non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI) group and unstable angina pectoris(UA) group based on the symptoms,cardiac enzymes level and electrocardiogram changes.The cases were induded into the mild,moderate and severe stenosis lesion groups according to the coronary arteriography examination;meanwhile the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the change of the serum VEGF concentration.The HCY level was determined by enzymatic cycling methods with the biochemical analyzer (BXC800,Beckman,USA).The differences in the concentrations of VEGF and HCY compared among different groups.ResultsThe VEGF level had statistical differences among the mild,moderate and sever stenosis groups(F=39.9，P=0.00),and between the UA group with the NSTEMI group and STEMI group(F=123.3，P=0.00).The HCY level had statistically significant difference between the severe stenosis group with the mild and moderate stenosis groups (F=39.7，P=0.00);the HCY level had statistically significant difference among the UA group,NSTEMI group and STEMI group(F=102.65，P=0.00).The VEGF and HCY levels in the mild stenosis group,different degrees of coronary stenosis groups and different clinical diagnosis groups were positively correlated with the Gensini scores(r=0.723,0.716).ConclusionThe serum VEGF and HCY levels are correlated with the degree of the coronary artery lesion and myocardial necrosis in ACS patients,furthermore are related with the Gensini scores.

[Key words]acute coronary syndrome;acute coronary syndrome;homocysteine;coronary arteriography

doi:论著·临床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.013

作者简介：任明芬(1966-)，硕士，主任医师/教授，主要从事冠心病、心力衰竭方面研究。

[中图分类号]R446

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)08-1046-03

(收稿日期：2015-09-16修回日期：2015-11-15)