雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎的临床观察及对血清VEGF、VEGFR2表达水平的影响研究

刘　敏　王培蓉　马方伟　尹　倩

四川省攀枝花市中西医结合医院(攀枝花617000)



雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎的临床观察及对血清VEGF、VEGFR2表达水平的影响研究

刘敏王培蓉马方伟尹倩

四川省攀枝花市中西医结合医院(攀枝花617000)

摘要目的：探究雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的临床疗效，评估其对患者血清VEGF、VEGFR2表达水平的实际影响。方法：选取自2011年12月5日至2013年12月5日来我院接受治疗的RA患者(78例)，随机分为雷公藤多苷组和美洛昔康组，各39例。雷公藤多苷组给予甲氨蝶呤12mg/周+雷公藤多苷 21mg 3次/d+美洛昔康 7.5mg 2次/d；美洛昔康组给予甲氨蝶呤12mg/周+美洛昔康 7.5mg 2次/d。比较治疗前后有效率、检测相关实验室指标，并对治疗后4、8周患者血清(VEGF)、VEGFR2水平(Elisa法)进行比较。结果：雷公藤多苷组总有效率89.7%，美洛昔康组总有效率82.1%，雷公藤多苷组在改善患者在调节免疫功能等方面优于美洛昔康组(P<0.05)，两组患者实施不同治疗后4周、8周的血清(VEGF)、VEGFR2水平组间比较，雷公藤多苷组患者的指标水平明显低于美洛昔康组，差异具有显著统计学意义(P均<0.05)。结论：在临床针对RA患者实施治疗的实践过程中，采用雷公藤多苷治疗RA具有调节患者免疫功能作用，且可降低RA患者的血清VEGF、VEGFR2表达水平。

主题词关节炎，类风湿性/中西医结合疗法雷公藤多苷

类风湿性关节炎[1](Rheumatoid Arthritis，RA)系免疫功能过强所引起的，大数表现为关节滑膜，无确切的发病机制。类风湿关节炎的滑膜炎造成关节相关组织和骨组织遭到不同程度的损伤，引发患者关节功能缺陷，时间久了极有可能导致患者残废。RA的地区分布广泛、发病率高，据相关统计全球患者已经达到了1%，而我国也已经达到了0.32～0.36%，导致患者劳动能力丧失。文献表明[2-3]：雷公藤多苷(Tripterygium glucosides)，具有显著的抗炎、抗肿瘤和免疫抑制作用。本研究考察雷公藤多苷对RA患者的临床疗效，并比较血清VEGF、VEGFR2表达水平的实际作用，为临床研究和应用提供科学依据。现报道如下。

临床资料选取自2011年12月5日至2013年12月5日来我院接受治疗的RA患者(78例)。男性和女性患者分别为59例和19例；平均45.34±18.34岁；病程从5个月到10年，平均8.34±4.56年。随机分为雷公藤多苷组和美洛昔康组(每组为39例)。雷公藤多苷组，男性30例，女性9例，平均44.66±18.66岁，平均8.55±4.57年；美洛昔康组，男性28例，女性11例，平均44.11±18.11岁，平均8.11±4.11年；两组患者的一般临床基线资料差异不大，具有可比性。

治疗方法雷公藤多苷组患者给予甲氨蝶呤12mg/周+雷公藤多苷 21mg 3次/d+美洛昔康 7.5mg 2次/d。美洛昔康组患者给予甲氨蝶呤12mg/每周+美洛昔康 7.5mg 2次/d。

观察指标观察指标为患者实施治疗后4、8周的血常规、血沉(ESR)，C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子滴度(RF)、免疫球蛋白(IgG和IgM)、T淋巴细胞亚群(OKT4、OKT8和OKT4/OKT8)，以及患者血清(VEGF)、VEGFR2水平(Elisa法)，评估雷公藤多苷对RA患者的临床治疗效果及对患者血清VEGF、VEGFR2表达水平的影响。

疗效标准[4]治愈：症状全部消失，各项功能恢复正常，理化指标检查正常。有效：主要症状消除或减轻，功能基本恢复正常。理化指标检查基本正常；无效：与治疗前相比无好转。

统计学方法本次研究选用PEMS3.1软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，疗效评定采用Ridit分析，当P<0.05时，数据差异具有统计学意义。

治疗结果临床疗效比较可见两组治愈率无差异，雷公藤多苷组和美洛昔康组的治愈率均为5.1%，其中雷公藤多苷组有效率和总有效率分别为84.6%和89.7%，美洛昔康组的有效率和总有效率分别为76.9%和82.1，两组相比有显著性差异(P<0.05)。

两组治疗前后相关实验室指标的比较两组在降低ESR、CRP、RF及Ig等方面具有相似作用，但雷公藤多苷组在维持OKT4/OKT8平衡方面的作用优于美洛昔康组(P<0.05)(见表1)。

表1　雷公藤多苷组和美洛昔康组治疗前后相关实验室指标比较

注：与本组治疗前比较：△P<0.05；与美洛昔康组治疗后比较：▲P<0.05

两组治疗后VEGF、VEGFR2水平比较如表2所示，两组患者实施不同治疗后4周、8周的血清VEGF、VEGFR2水平组间比较，雷公藤多苷组患者的指标水平均明显低于美洛昔康组(P<0.05)。

表2　雷公藤多苷组和美洛昔康组治疗后4周、8周的血清(VEGF) 和VEGFR2水平比较

注：与本组治疗前比较：△P<0.05；与美洛昔康组治疗后比较,▲P<0.05

讨论血管翳[5]的形成是RA的常见的病理性改变，出现和维持RA血管翳的重要标志是血管更新。试验选择的关节滑膜组织来源于RA关节畸形手术者，通过对其培养后获得成纤维样滑膜细胞，并对隔代进行研究药物干预。实验结果表明，雷公藤多苷具有降低RA患者血管更新因子内皮更新因子以及血管内皮生长因子受体2的mRNA表达水平的作用。研究表明[6]，雷公藤多苷通过影响血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体信号通路抑制血管生成，从而实现治疗RA的目的。

T细胞具有识别抗原、杀伤靶细胞、参与免疫调节等多项功能，T淋巴细胞亚群OKT4/OKT8的比值于在RA早期时会有改变，提示Th的升高和Ts降低会增强B细胞功能，介导体液免疫，据此值判定可判定RA的病程和严重度等。本研究表明：雷公藤多苷能降低ESR、CRP、RF滴度和Ig的浓度，维持OKT4/OKT8的比值在正常范围内(1.2～2.0)，可显著降低体液免疫反应，提高细胞免疫反应，具有良好的免疫调节作用。雷公藤多苷组治疗有效率和总有效率均优于美洛昔康组的患者，提示雷公藤多苷对类风湿性关节炎的综合效应强于洛昔康。

雷公藤多苷对RA患者VEGF[7-8]及VEGFR 2表达水平的影响是本次实验研究的另一个观察重点，目的在于证实雷公藤多苷治疗风湿性关节炎的抗血管生成作用靶点。实验分别采用甲氨蝶呤+雷公藤多苷+美洛昔康和甲氨蝶呤+美洛昔康进行治疗，结果表明雷公藤多苷组对血管内皮生长因子和其受体的负调节存在显著性差异，与国内外同类报道结果一致。

RA患者滑膜增生，滑膜组织血流灌注不足、相对缺氧，这是由于滑膜细胞与邻近的血管间距离增加导致的，其作用是激发促血管生成因子(例如血管内皮生长因子等)过度表达，进而促进血管生成。RA的发病机理尚不明确，但已知滑膜炎是RA的主要病理改变特征，具体表现为血管翳的形成和滑膜组织肥厚增生，逐步侵蚀破坏关节周围的组织。RA发病机制中的细胞因子是血管内皮生长因子，血管更新与RA有直接关联，因此抗血管生成也成为了研究新方向。但目前并没有治疗RA的特效方法，只能采取抗炎及对症治疗的方式。雷公藤是治疗RA的单味中药，具有多种免疫调节作用，可有效治疗RA，其治疗效果较同类药物均优。

综上所述，我们可以得出以下结论：在临床针对RA患者实施治疗的实践过程中，采用雷公藤多苷实施治疗可通过维持OKT4/OKT8比值稳定在正常范围，减少免疫球蛋白、类风湿因子和免疫复合物的产生和形成，降低细胞活性物质在滑膜的沉积，降低RA患者的血清VEGF、VEGFR2表达水平。

参考文献

[1]陈燕,李世刚.中药多糖防治RA的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(1):202-204.

[2]李萍,刘吉华,徐文坚,等.早期RA腕关节病变超声与MRI对比研究[J].中国超声医学杂志,2010,26(4):363-366.

[3]孟敏,刘丽春,葛斌,等.塞来昔布治疗RA或骨关节炎疗效和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2011,11(5):560-564.

[4]中华人民共和国卫生部.新药中药临床研究指导原则(第1辑).1993.212 215.

[5]王黎明,周建军,白雯,等.脐带间充质干细胞治疗17 例RA患者的临床疗效观察[J].中国免疫学杂志,2010,26(7):659-662.

[6]王小超,陆翔,陆玉敏,等.RA早期患者IL-17水平与骨关节损害的相关性研究[J].山东医药,2011,51(1):102-103.

[7]缪怡,胡朝英,钱柳,等.RA免疫学研究进展[J].上海交通大学学报(医学版),2011,31(7):1035-1040.

[8]牛倩,黄卓春,蔡蓓,等.RA患者外周血Th17/Treg细胞比率失衡的研究[J].细胞与分子免疫学杂志,2010,26(3):267-269,272.

(收稿2015-10-11；修回2015-11-19)

The clinical curative effects of tripterygium glycosides and the expression levels ofserum VEGF,VEGFR2 for the patients with rheumatoid arthritis

The Traditional Chinese Medicine Hospital of Panzhihua,Sichuan Province(Panzhihua 617000)

Liu MinWang PeirongMa Fangweiet al

ABSTRACTObjective：To explore the the clinical curative effects of tripterygium glycosides onthe patients with rheumatoid arthritis(RA) and analysis the effect for the expression levels of serum VEGF,VEGFR2 for the patients with rheumatoid arthritis.Methods：78 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital were chosen as the research object.They were divided into the experimental group and the control group according to the random number table,and 39 cases in each group.The experimental group was taken with methotrexate 10mg/ week+Tripterygium glycosides 20mg tid+Meloxicam 7.5mg bid,and the control group was taken with methotrexate 10mg/ week+Meloxicam 7.5mg bid.The serum (VEGF),VEGFR2 levels (Elisa method) after treatment for 4 and 8 weeks were compared.Results：The totally effective rates were 89.7% in experimental group,and 82.1% in control group; the experimental group was superior to control group in regulating the balance of OKT4/OKT8(P<0.05); after the implementation of treatment for 4 weeks and 8 weeks,the serum (VEGF),VEGFR2 levels between the two groups were compared,the levels of the experimental group were significantly lower than patients in the control group,and the statistical validation data showed that differences were with statistical significance (P<0.05).Conclusions：In clinical practice for the treatment of patients with rheumatoid arthritis,the application of tripterygium glycosides could significantly regulate the function of T lymphocyte and reduce serum VEGF and VEGFR2 expression levels in patients with rheumatoid arthritis.

KEY WORDSRheumatoid arthritis/intergrative therapyTripterygium glycosides

【中图分类号】R593.22

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.01.037