兽用非甾体类抗炎药美洛昔康研究现状

张 慧，王加才，李 斌，张 娜，李 飞，王成森

（1.山东畜牧兽医职业学院，山东潍坊 261061；2.青岛大沽河流域国家农业科技园发展服务中心，山东青岛 266225）

19 世纪90 年代，随着非甾体类抗炎药（NSAIDs）阿司匹林-乙酰水杨酸的研制成功，人类化学合成抗炎药的新纪元亦随之到来。但多数此类药物在发挥抗炎镇痛作用时，可抑制环氧合酶（COX）的两种异构体之一COX-1，从而引发毒理学反应，如胃肠、肝脏及肾脏毒副作用等。为此，人们开始转向另一种异构体——选择性COX-2 抑制剂的开发。临床中，此类药物的胃肠道不良反应等发生率显著下降，这为其开发应用带来了曙光。

美洛昔康是世界上第一个选择性COX-2 抑制剂，于1996 年在德国率先上市，属于烯醇酰胺类新型NSAIDs。该药因具有良好的消炎、解热和止痛作用，且半衰期长，安全性高，被广泛应用于犬、猫、猪、牛等动物的临床治疗。近年来，在国外美洛昔康作为兽药已不乏报道[1-2]，但国内有关研究文章相对较少[3]。为促进该药在我国兽药行业中的开发研究，对美洛昔康做了较为全面的概述。

1 理化性质和作用机理

美洛昔康化学名为4-羟基-2-甲基-N-（5-甲基-2-噻唑基）-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物，分子式为C14H13N3O4S2，为淡黄色或黄色粉末，无味，几乎不溶于甲醇、丙酮等有机溶剂，且不易溶于水，其在水中的溶解度与pH有关，在pH 为4 时最低，随着pH 升高而升高，pH ＞8 时，可达到10～20 mg/mL 的临床有效质量浓度。该药熔点较高，可达255 ℃左右，具有低溶解度和高渗透性特点，为两性离子化合物。报道[4]称，美洛昔康存在热不稳定性，当热处理温度高于熔点时会发生降解。美洛昔康结构式如图1 所示。

临床上美洛昔康呈现良好的抗炎镇痛作用，主要源自其对COX-2 的高度抑制。一般来说，NSAIDs 通过抑制COX，阻断花生四烯酸合成致炎物质——前列腺素前体而发挥镇痛和抗炎功效。COX-1 为细胞的固有酶，可产生多种前列腺素，发挥抗血栓和保护胃粘膜作用，阻止COX-1 的生成可引发潜在的副作用，包括消化道溃疡及血凝时间延长。而COX-2 是一种可诱导生成的酶，炎症介质的生成与其有关，可引起炎症不良反应，包括发热和疼痛等。美洛昔康在病理生理条件下，优先抑制COX-2，对维护正常生理需要的COX-1 抑制性较弱，副作用较小，具有很好的开发应用前景。

2 药理作用

2.1 抗炎作用

美洛昔康具有良好的抗炎作用。屈小平[5]曾发现，重症急性胰腺炎早期即可出现肠黏膜屏障功能损害，而美洛昔康通过高度选择性抑制COX-2的表达以及大量致炎因子的形成，能够改善重症急性胰腺炎时肠道黏膜的通透性，降低肠道屏障的损伤。另有试验[6-7]证明，美洛昔康对慢性铝过负荷所致的雄性大鼠生殖损害和肝脏损伤均具有明显保护作用，其机制可能是抑制COX-2 活性，减轻炎症反应，减轻氧化应激损伤，或可能与重建PGE2-EPs-cAMP/PKA 信号通路平衡，减少肝组织炎症反应和氧化应激损伤有关。

2.2 解热、镇痛作用

2018 年王雯洁[8]研究美洛昔康治疗胰腺炎时得出，该药能显著降低急性胰腺炎模型犬C 反应蛋白水平和脂肪酶水平，缩短恢复时间，缓解模型犬的疼痛，减少并发症。2021 年Pereira 等[9]为评价美洛昔康对猫卵巢子宫切除术后的COX 抑制作用、不良反应及镇痛效果，对术后猫静脉注射0.1 mg/kg 的美洛昔康，并在第一次镇痛后24 h 内测量生理变量以及疼痛和镇静数值。结果显示：镇痛后30 min 内COX-1 活性接近于零，且在24 h 内均显著低于给药前；同时COX-2 活性在30 min 内也受到显著抑制，抑制时间可达4 h。结果证明，美洛昔康可非选择性地抑制COX-1 和COX-2 活性，并能有效镇痛，而不会引起显著的不良反应或实验室检测变化。

2.3 其他药理作用

除具有抗炎、镇痛作用外，美洛昔康的其他药理作用也有一定的研究报道。有试验[10]发现，美洛昔康对全脑缺血/再灌注致大鼠脑损伤存在显著保护作用，能够显著缩短全脑缺血/再灌注大鼠的寻找安全平台所需的时间，降低海马神经元损伤和海马组织核转录因子NF-kB p65 蛋白的表达，明显阻遏大鼠海马丙二醛含量的升高和超氧化物歧化酶活性的降低。李欢[11]在美洛昔康对糖尿病大鼠认知功能障碍的保护作用及其保护作用机制研究中发现，糖尿病大鼠灌胃美洛昔康，相比于疾病模型组的血糖及血浆胰岛素水平，血浆甘油三酯TG、血浆总胆固醇TC 无明显变化。他通过Morris 水迷宫试验检测发现：美洛昔康组大鼠能明显提高糖尿病大鼠的空间学习记忆力；HE 染色后观察大鼠海马和皮层神经元形态变化，显示美洛昔康能减轻糖尿病大鼠的海马和皮层神经元损伤，从而证实其能够保护糖尿病大鼠神经元免受损伤。

3 药代动力学

美洛昔康经口服吸收完全，99%以上能与血浆蛋白结合，很少以原形从尿液及粪便中排出，主要通过羟基化以及噻唑部分甲基基团的进一步氧化，代谢成4 种无生物活性的代谢产物，最终约一半经尿液排出，其余经粪便排出。目前，国内有关兽用美洛昔康的药代动力学研究报道相对较少，主要研究对象为犬。郝俊玺等[12]探索发现，相比于静脉注射美洛昔康，以0.1 mg/kg 剂量内服美洛昔康片剂的绝对生物利用度为115.35%，说明美洛昔康片剂内服给药吸收完全，且与袁震等[13]研究美洛昔康口服液在0.2 mg/kg 犬体内的药代动力学参数相比，美洛昔康片剂消除速率更慢，半衰期更长，体内药物作用时间更久。2017 年白润等[14]通过试验建立了RP-HPLC法测定比格犬体内的血药浓度，比较双周期交叉试验设计研究自制的美洛昔康咀嚼片和国外参比片剂在比格犬体内药动学特征和生物等效性，结果证实测试片剂与参比片剂具有生物等效性，平均相对生物利用度F 可达98.0%±9.76%。该结果与李士洋[15]的报道一致，表明国产美洛昔康咀嚼片与国外参比产品在临床上可相互替代。

相较于国内，国外兽用美洛昔康的药代动力学研究报道则较多，主要集中在犬、牛、猪、鼠。2020 年Park 等[16]通过6 只健康比格公犬研究美洛昔康混悬液和口腔崩解膜（ODF）两种制剂的等效性，发现ODF 优于混悬液，可以用作混悬液制剂的替代物，用于治疗炎性关节疾病和肌肉骨骼疾病。比较口服与皮下注射美洛昔康在泌乳早期奶牛体内的药代动力学特性发现，二者的半衰期（12.5±2.0 vs.28.5±2.0 h）、Cmax（1.59±0.15 vs.1.95±0.16 μg/mL）、Tmax（5.33 vs.11.7 h）和AUC0→∞（39.6±7.4 vs.115.6±19 h·µg/mL）均显著高于对照组，证明经皮下或口服给药，美洛昔康均可产生可观的全身水平[17]。在猪身上，单次肌肉注射美洛昔康油悬液不同剂量后的猪体内相对药代动力学研究[18]表明，悬浮液在猪体内的滞留时间较长，具有缓释作用，是一种理想的新型载药形式。以大鼠为模型动物考察静脉注射美洛昔康纳米混悬液的体内药动学特性研究[19]显示，该药可快速起效并持续释放，相比于口服片剂，美洛昔康纳米混悬液在大鼠体内可以明显加快释放速率。

4 不良反应

4.1 一般毒性

临床研究发现，美洛昔康的不良反应基本呈现无毒或低毒特性。为系统评价美洛昔康的急性毒性反应，有研究[20]将美洛昔康分别对大鼠、小鼠经口灌胃和腹腔注射两种途径给药发现：美洛昔康对小鼠灌胃给药的LD50为840 mg/kg，腹腔注射为143.9 mg/kg；对大鼠灌胃给药的LD50为219.9 mg/kg，腹腔注射为116.4 mg/kg。依据急性毒性剂量分级标准[21]，该药属于低等毒性物质。但2020 年Ben等[22]对SD 大鼠腹部皮下注射美洛昔康或无菌生理盐水后观察注射部位反应时发现，无菌生理盐水组大鼠未发生病变，而所有美洛昔康组大鼠均发生肿胀，组织病理学特征显示为局部炎症伴中央坏死和外周纤维化。考虑到以上SD 大鼠局部皮肤反应的高发生率和严重性试验结果，提醒临床应用美洛昔康镇痛时应慎重考虑。

4.2 靶动物毒性

目前，美洛昔康靶动物毒性的研究对象主要有兔、犬、猪、牛。有研究[23]对美洛昔康贴剂的用药安全性进行考察，结果发现其对新西兰兔皮肤刺激性分值为0，皮肤致敏反应分值亦为0，表明美洛昔康贴剂对动物皮肤无刺激性和致敏性，用药安全。陈珊[24]研究发现，用不同剂量美洛昔康分别刺激犬正常软骨细胞24 h 和48 h，结果未发现有促凋亡作用，提示该药对正常的软骨细胞副作用极小，因而为临床安全使用美洛昔康提供了一定依据。2017 年国外学者Ben 等[25]研究了长期服用美洛昔康对生猪的影响，从48 日龄到110 日龄连续每天口服美洛昔康0.4 mg/kg，安乐死后解剖收集距骨和胫骨远端等样本进行骨微结构、骨刚度、生长板形态等分析，结果发现美洛昔康对成骨、软骨发育未造成不良反应，有效减轻了美洛昔康在幼龄仔猪体内长期应用的担忧。近年来，研究[26]证实，单次给产犊后奶牛皮下注射美洛昔康（0.5 mg/kg），可起到产后镇痛作用，同时也未增加胎盘残留发生率。

5 临床应用

5.1 犬、猫

美洛昔康是美国食品药品管理局（FDA）唯一批准的猫用非甾体类抗炎药，目前在犬猫等宠物临床疾病治疗中得到了广泛应用。Roswitha[27]报道，美洛昔康配合其他药物治疗猫梗阻性特发性膀胱炎，连续用药5 d，第1 天剂量为0.1 mg/kg，第2～5 天剂量减半，结果发现尿道梗阻复发率（22%）低于对照组（26%），猫食欲增加，排便行为改善，腹部触诊疼痛感显著降低。2020 年张云现[28]等提到，美洛昔康能有效缓解犬猫术后疼痛以及关节损伤等引起的疼痛。2015 年林红等[29]研究发现，美洛昔康注射液可明显缓解自然发病的犬髋关节发育不良引起的疼痛。之后有研究[30]证实，推荐剂量范围内使用美洛昔康片剂对靶动物比格犬是安全的。2020 年李秀春[31]通过美洛昔康联合针灸技术治疗宠物犬退行性关节病，结果疗效确切，且不良反应小，从而为今后临床推广应用提供了可靠依据。

5.2 牛

美洛昔康对牛的许多疾病引起的疼痛表现出治疗作用。例如：能够明显缓解带状阉割和外科阉割犊牛的疼痛行为和生理反应，显著减少阉割犊牛的阴囊炎症[32]；犊牛脱角后使用美洛昔康能够降低皮质醇、前列腺素E2 浓度，从而减缓疼痛[33]；产前给药能够提高奶牛产奶品质，缓解难产疼痛[34]。2011 年有研究[35]证明，美洛昔康辅助抗生素治疗急性乳房炎能有效缩短治愈时间，且试验组产奶恢复速度明显高于对照组；2021 年Caldeira[36]进一步研究证实，美洛昔康用于急性乳房炎的辅助治疗时，对乳腺免疫系统亦无影响。

5.3 猪

目前，有关猪的美洛昔康临床应用研究非常少，仅在2017 年有研究报道[37]：分娩前母猪口服美洛昔康，可降低母猪炎症发生率，缓解疼痛，更利于母猪哺乳行为，提高仔猪初乳摄取量，明显增加断奶仔猪体重；与对照组母猪所产仔猪相比，口服给药组所产仔猪在出生后48 h 内IgG 水平显著较高。

6 小结

美洛昔康具有抗炎、解热、镇痛作用，相比同类药物，其抗炎作用更强，胃肠道刺激性更小，解热镇痛效果更明显，临床适应症更广，可对动物疾病防治发挥重要作用。但皮下注射用药后局部会出现炎症伴中央坏死和外周纤维化现象，提示在给药方式选择时仍应慎重。目前兽用美洛昔康剂型较为单一，主要有片剂、混悬液、注射液等，且临床应用靶动物种类较少，多见于对小动物如犬、猫使用，而对猪、羊等大动物的临床研究明显较少。因此未来需开发更多剂型，同时应增加不同靶动物的临床应用研究等。