近红外光谱法监测固肠止泻丸生产过程中混合均匀度的研究*

王　媚　史亚军　刘　力　王兴海　年娟娟　吴建华

陕西中医药大学药学院 (咸阳 712046)



·方药纵横·

近红外光谱法监测固肠止泻丸生产过程中混合均匀度的研究*

王媚史亚军刘力王兴海年娟娟吴建华

陕西中医药大学药学院 (咸阳 712046)

摘要目的：采用近红外光谱法检测固肠止泻丸药粉的混合均匀度，确定混合终点。方法：使用近红外光谱仪采集药粉混合过程谱图，对其谱图趋势进行分析；采集不同混合时间不同取样点的样品，以盐酸小檗碱和吗啡的含量变化为指标，监控生产过程中不同混合时间，不同取样点样品成分的含量变化情况，以验证混合终点。结果：经统计分析和验证，固肠止泻丸药粉在混合30 min时已均匀和稳定，与近红外光谱的趋势一致。结论：该方法简便、可靠，可用于固肠止泻丸生产中混合均匀度的趋势分析，确定混合终点。

主题词近红外光谱法混合均匀度@固肠止泻丸

在中药固体制剂的生产过程中，混合药粉中的药物活性组分混合的均匀性对药物最终的质量均一性和稳定性有重要影响。在现有的生产过程中，大多数情况下都是凭借生产经验来判断混合程度，进而判断和决定混合终点，但往往都是混合时间过长。近几年来为了提高生产过程的自动化程度，节约能源，更重要的是为进一步保证药品的质量安全和药效，就需要一种快速准确的在线检测技术，来实现对药粉混合过程的检测和控制。近红外光谱技术分析样品具有不破坏样品、不消耗化学试剂、不污染环境、分析速度快等优点，已被应用于食品[1]、农业[2]、石油[3]及制药[4]等领域，并取得良好的社会和经济效益。

固肠止泻丸中主要含有黄连、延胡索、罂粟壳、乌梅肉、木香和干姜，这些药物特性差异比较大，一般难混合均匀，其混合的均匀程度对产品的质量，安全性和药效都有影响。故在生产过程中是否混合均匀直接影响到最终成品的安全，所以对粉末均匀度的测定和控制就显得尤为重要。以往固肠止泻丸的混合主要是凭借经验，因此无法实现科学有效的控制，对药效有一定的影响，对设备也有一定程度的磨损。本研究采用近红外光谱分析法对固肠止泻丸药粉的混合均匀度实施监测，经实验验证，实现了科学控制；从而为中药生产过程中质量控制的实时监测提供方法和依据。

1仪器与试药Antaris傅立叶变换近红外光谱仪(美国Thermo Nicolet公司)，waters2695高效液相色谱仪 (美国Waters公司)。BT25S型电子天平(北京赛多利斯科学仪器有限公司)。单味药材黄连、延胡索、罂粟壳、木香、干姜和乌梅肉均由陕西中医药大学制药厂提供。对照品和对照药材购于中国药品生物制品检定所。乙腈(色谱纯)，超纯水，其余试剂为分析纯。

2实验与结果

2.1样品采集选取在线生产过程中固肠止泻丸混合均匀的中间体的不同时间点，不同部位的混合样品粉末直接测定。

2.2光谱采集波数范围4000～10000 cm-1，分辨率16 cm-1，扫描次数32次，无衰减，光谱数据经过一阶微分9点平滑处理，以消除噪音和基线的影响。

2.3可靠性验证方法对固肠止泻丸多个混合时间点，多个取样位置以及同批药粉的测定数据做了验证，借鉴文献[5]并根据《中国药典》2010版一部黄连中盐酸小檗碱的测定方法和罂粟中吗啡的测定方法进行测定。以验证近红外光谱分析方法检测的可靠性。盐酸小檗碱含量的HPLC测定方法[6]：色谱柱：Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm，5μm)；流动相：乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾(50∶50)(每100mL中加十二烷基硫酸钠0.4g，pH=4.2)；检测波长：345nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃。吗啡含量的HPLC测定方法[7]：色谱柱：Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-0.10 mol/L 磷酸二氢钠和0.01 mol/L 庚烷磺酸钠的等体积混合溶液(16∶ 84)；检测波长为220 nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃。

2.4不同混合时间的选择实验取固肠止泻丸(批号150109)混合粉末，以盐酸小檗碱和吗啡为考察对象，在线采集近红外光谱，测定不同混合时间点两者含量。固肠止泻丸在混合20min时至以后，盐酸小檗碱和吗啡的含量没有显著变化，故药粉基本混均。

2.5不同取样点的NIR监测与活性指标混匀时间的分析根据近红外在线检测图谱和不同混合时间的选择显示，在混合20 min 后样品趋于均匀，实验结果表明，该药粉混合均匀的时间为30 min。为确定其混匀的确切时间，将混匀罐高度均分为3份，从上到下依次为上部，中上部，中下部，下部，实验分别考察了 3 批药粉混合20 min和30 min 时的不同取样点的有效成分变化情况。结果表明，样品混合20 min 后基本均匀，30 min显示混合均匀且稳定，与NIR图谱显示基本一致。

表1　固肠止泻丸药粉IR的结果与测定结果的对比(mg/g)

2.6近红外光谱的结果和测定结果的相关性实验选5 批固肠止泻丸药粉进行NIR的预测值测定，预测与测定结果进行对比分析。如表1。数据使用统计软件SPSS Statistics Base 17.0，经t检验，P>0.05，即在0.05的显著水平下差异不显著。从结果可看出，20 min显示混匀，30 min显示混匀且稳定，并且NIR的预测值与测定结果相近，说明近红外光谱法在生产过程中能够实时监测并指导实际生产。经大量的试验可看出，固肠止泻丸药粉在混合20 min已接近均匀，30 min时已经混合均匀并稳定，也与近红外光谱趋势一致，且近红外光谱的预测值结果与含量测定结果相近，因此，说明近红外光谱法在生产过程中能够监测和控制药粉的混合过程。故调整实验的混合时间为“近红外的在线监测光谱趋势图稳定并平稳30min”。

3结论实验采用近红外光谱法实现了固肠止泻丸药粉混合终点的判断。将原来“混合1h”修改为“近红外的在线监测光谱趋势图稳定并平稳30min”，结果满意。因此，该实验方法能够为中药生产过程中质量控制的实时监测提供方法和依据。同时对于保证中药固体制剂质量具有重要的意义和价值。

参考文献

[1]於筱岚，徐宁，何勇．近红外分析技术在食品氨基酸检测中应用的研究进展[J]．光谱学与光谱分析，2014,34(9):2377-2381．

[2]张银桥，赵博，王辉，等.农产品近红外光谱分析系统综述[J]．农机化研究，2010,5：224-227．

[3]何楚文，王立．近红外光谱的发展背景及在石油行业中的应用[J]．广州化工，2015,7(43):28-30．

[4]李云霞，郭艳玲，刘玺.近红外光谱技术监测腰痛宁胶囊生产过程中混合均匀度的研究[J]．现代药物与临床，2012,27(4)：374-377．

[5]王兴海，刘力，王娟，等．固肠止泻丸质量标准研究[J]．陕西中医，2014,35(9)：1244-1247．

[6]国家药典委员会．中国药典2010年版[M]．北京：中国医药科技出版社，2010:285-285．

[7]国家药典委员会．中国药典2010年版[M]．北京：中国医药科技出版社，2010:346-346．

(收稿2015-09-01；修回2015-09-29)

【中图分类号】P65.2

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.01.056

*陕西省科技统筹创新工程计划项目(2011KTCG03-02)

陕西省教育厅科研计划资助项目(15JS024)