由癫痫引起Takotsubo心肌病的临床特点分析

焦　曦, 种静敏, 耿　耀, 吴　亮, 布会敏

(徐州医学院, 江苏 徐州, 221004)



由癫痫引起Takotsubo心肌病的临床特点分析

焦曦, 种静敏, 耿耀, 吴亮, 布会敏

(徐州医学院, 江苏 徐州, 221004)

摘要:目的由癫痫引起Takotsubo心肌病(TCIS)的报道日渐增加，但都是个案报道，本研究汇总所有TCIS的病例报道，并总结其临床特点。方法利用Pubmed文摘数据库、爱思唯尔、万方医学网、维普期刊资源整合平台等检索相关文献。筛选TCIS的病例报道，统计汇总各项临床资料，并与普通Takotsubo心肌病(TTC)的大样本研究做对照分析。结果共筛选出41例病例符合要求，女31例(73.7%, P =0.007)，男10例(26.3%)，总体平均年龄为(60.7±12.1)岁(P<0.05)。癫痫均为全面发作性，以全面强直阵挛性发作居多。28.2%的患者伴有胸痛和(或)呼吸困难(P<0.05)。在并发症中，心律失常占30.8% (P=0.97)，肺水肿占28.2% (P<0.05), 电解质紊乱占22.0%。心电图显示ST段抬高占55.0%(P<0.05), ST段压低占12.5%(P=0.001)，T波倒置占50.0%(P=0.084)。超声心动图显示心尖、心室中部运动障碍各占81.6%( P=0.946)、39.5%(P=0.001)，同时还涉及其他多部位运动功能的减弱，平均左室射血分数(LVEF)为33.8%±8.6%(P<0.05)。10.8%的患者冠状动脉存在显著狭窄。在心肌酶学检查中，肌钙蛋白升高占96.4%(P=0.293)、肌酸激酶升高占72.7%(P=0.331)、肌酸激酶同工酶升高占100%(P=0.290)。平均(27.2±11.1) d恢复(P<0.05), 病死率为7.3%(P<0.05)。结论TCIS与普通TTC相比，其发病人群年轻化，女性比重减少，胸痛不明显，可发生多种心肺并发症，以心律失常和肺水肿多见，心电图ST段抬高比例降低，ST段压低比例更高，超声心动图显示心脏运动障碍更严重。心肌酶学无显著差异。TCIS恢复时间更长，病死率更高，并与癫痫猝死相关相关，应引起足够重视。

关键词:Takotsubo心肌病; 癫痫; 临床特点

Takotsubo心肌病(TTC)，又称应激性心肌病，由美国心脏病协会于2006年正式命名并将其归入原发获得性心肌病[1]，因其左室收缩末期的形态很像日本渔民用来捕捉章鱼的鱼篓而得名[2]。近年来随着对本病认识的提高，发现TTC与癫痫、蛛网膜下腔出血、脑卒中等中枢神经系统疾病密切相关[3-5], 且由癫痫引起的TTC病例逐渐增加，但大多为零散的个案报道。本文搜集所有TCIS的病例报道，归纳患者年龄、性别、临床表现、实验室检查及治疗方案等临床资料，并与普通TTC(非癫痫引起)的大样本统计做对照研究，探究TCIS的临床特点，报告如下。

1资料与方法

1.1文献检索

在Pubmed文摘数据库、爱思唯尔、万方医学网、维普期刊资源整合平台等检索相关文献，以“Takotsubo心肌病”、“应激性心肌病”、“心尖球囊综合征”、“心尖球形样变综合征”、“伤心综合征”、“Takotsubo cardiomyopathy”、“transient left ventricular apical ballooning”、“broken heart syndrome”、“ampulla cardiomyopathy”、“stress cardiomyopathy”为检索词下载命中的全部文献。

1.2纳入标准

选取翔实的病例分析; TTC由各种癫痫引起；文献由中文或英语撰写。根据此标准共筛选出41例病例。

2结果

2.1与TTC相比，TCIS女性比重降低且发病人群年轻化

41例患者中，男10例，女31例，女性占73.2%, 而Eitel[6]对普通TTC患者的大样本统计中女性所占比重高达89%(P=0.007)。其原因可能是癫痫发作的性别差异不大，使得TCIS女性比重相对于典型TTC有所降低。但即使这样，女性在TCIS中仍占多数，这其中又以中老年女性居多。本研究中50岁及以上的女性占所有发病女性的87%, 这与绝经后缺少雌激素的心肌保护作用，使心肌对儿茶酚胺类神经递质的敏感性增高有关[5]。

本组年龄25～82岁，平均(60.7±12.1)岁。而根据Eitel[6]做的统计研究, TTC发病的平均年龄为(69±12)岁(P<0.05)。这说明TCIS的发病人群更为年轻，这可能是因为癫痫在任何年龄都可发病，并以青少年为多[7]，其本身作为一种应激因素提早了TTC发病年龄，本组甚至出现有25岁的病例报告[8]。

2.2全面强直阵挛性发作是TCIS中最常见的癫痫类型

41例TCIS患者均为全面发作性癫痫，其中25例为全面强直阵挛性发作，其他均未详细说明。全面强直阵挛性发作(GTCS)，又称大发作，是临床最常见、最危险的癫痫类型，表现为强直阵挛反复发生，意识障碍伴高热、代谢性酸中毒、休克等，可发生心、脑、肺等多器官功能衰竭[7]。它同时也是TCIS中最常见的癫痫类型，所占比例至少达61.0%。

在对癫痫机制的研究中，由于单胺类神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素)、谷氨酸、(-氨基丁酸、胆囊收缩素、强啡肽等神经递质的失衡和异常，出现离子通道结构和功能的改变，引起离子异常跨膜运动，从而使神经元异常放电，这构成了癫痫发作的生理基础[7]。动物实验[9]证实癫痫发作时会引起脑内的心脏自主神经调节中枢过度放电，其发放的脉冲可沿着自主神经传出通路传至心脏，严重干扰心脏正常的电生理活动。Novak等[10]也发现癫痫发作前30 s交感神经活性开始增强，在发作时迅速达到峰值，且还伴随着儿茶酚胺浓度的升高，所以在癫痫发作时不仅会出现心率加快、血压升高、瞳孔散大等明显的自主神经功能紊乱症状[7]，同时还在升高血钙浓度、激活cAMP及逸出氧自由基后，直接对心肌细胞产生毒性作用并导致神经源性心肌顿抑[11]，这解释了TCIS的发病原因。

2.3胸痛症状极少见，并发症中以心律失常和肺水肿多见

在39例资料详细的患者中，仅有11例(28.2%)出现胸痛和(或)呼吸困难症状，而Eitel[6]的统计数据为87.9%(P<0.05)，见表1。说明胸痛并非TCIS的特征表现，但在典型TTC中却是最常见的临床表现[11]。这可能是因为在癫痫发作时，痫性放电广泛投射至双侧大脑皮层，使网状脊髓束受到抑制[7], 其慢痛传导功能、调节器官活动功能受到损害，从而出现意识模糊，对痛觉感受障碍；也有可能是在癫痫的紧急治疗中服用大量镇静药物，患者对痛觉感受不明显所致。此时尽管患者主诉可能无胸痛症状，但仍需对心脏进一步检查。

表1　TCIS与TTC的临床表现和并发症比较　%

与TTC比较, *P<0.05。

TCIS可并发多种与心脏相关的并发症如窦性心动过速8例、房颤2例、室颤2例、二尖瓣返流4例、心力衰竭3例、心包积液2例、心室壁血栓1例、左心室破裂1例。其中心律失常占30.8%, 且均为快速型心律失常，虽高于Gianni[11]所统计的27.3%，但并无显著差异(P<0.97)。由于癫痫患者脑部频繁的痫样放电，交感神经过度的放电活动使心脏自律性和传导性出现异常[10-11], 且高浓度的儿茶酚胺可造成心肌纤维化，而心肌纤维化又是心律失常发生的重要因素[12]。同时，在服用抗癫痫药物后，心脏自主神经调节中枢的随意性增加，导致心室自律性增高，心律失常也就更容易发生[13]。

在其他非心脏并发症中，肺水肿的发生率为28.2%，远高于Kurisu等[14]对TTC所统计的3.0%(P<0.05)。这也间接说明相较于普通TTC，TCIS患者的心脏泵血功能受限更加明显。22.0%的TCIS患者出现电解质紊乱(低钠血症4例、低钾血症4例、高钾血症1例)，所以在诊治过程中需要严密监测Na+、K+等电解质的水平，以防电解质紊乱对心脏造成更加不利的影响。

2.4与TTC相比，TCIS的 ST段抬高比例更低，ST段压低比例更高

在TTC病例中可出现正常的心电图[15], 而本组记录的40例TCIS的心电图均有不同程度的异常，其中ST段抬高22例(55%)(胸前导联16例，胸前导联合并肢体导联6例)；ST段压低5例(12.5%)(均为胸导联); T波倒置20例(50%)(胸前导联7例，胸前导联合并肢体导联 8 例，单纯肢体导联1例，4例未说明)；QT 间期延长8例；R波升高1例，见表2。

表2　TCIS与TTC心电图表现的比较　%

与TTC比较, *P<0.05。

在与Eitel和Gianni等[6, 11]统计的普通TTC的比较中，作者发现伴ST段抬高在TCIS患者心电图表现中不如普通TTC常见(55.0%∶81.6%,P<0.05), ST段压低的发生率也明显更高(12.5%∶1.6%,P=0.001)，T波倒置无明显差异(50%∶64.3%，P=0.084)。这说明相较于普通TTC，透壁性损伤在TCIS中发生率降低，而心内膜损伤更为常见。这可能由升高的儿茶酚胺类递质造成的心肌微血管痉挛，特别是心内膜微血管痉挛导致，而急性、可逆性微血管收缩造成微循环灌注障碍也是目前TTC常见的病理生理学机制之一[16]。

2.5心尖部和左心室中部等多部位运动功能减弱

由于β2受体在心尖部大量分布，在高肾上腺能状态下使得心尖部运动更容易受到抑制而呈球囊状扩张[17]，这是TTC的典型表现，它代表了心尖部运动减弱或消失，在38例资料完整的超声心动图检查结果中，有31例(81.6%)呈现出这种表现。另外还涉及左心室中部(39.5%)、室间隔(26.3%)、外侧壁(23.7%)、后壁(2.6%)、下壁(5.3%)6个部位的运动功能减弱及基底部代偿性运动增强，平均左心室射血分数(LVEF)为(33.8±8.6)%，见表3。

表3　TCIS与TTC超声心动图表现的比较　%

与TTC比较, *P<0.05。

这些数据与Eitel[6]所做的普通TTC相对比，作者发现心尖部运动功能减弱而呈球囊状扩张在TCIS中同样典型(81.6%∶82.0%,P=0.946)，但心室中部运动功能障碍在TCIS更为常见(39.5%∶17.2%,P=0.001), 并且LVEF显著低于其所统计的(47.7±11.1)%(P<0.05)。以上都可支持TCIS对心脏运动功能的负面影响更为恶劣这一特点，而癫痫作为一种全身突然发作的应激因素和病理状态，其造成的儿茶酚胺风暴和交感风暴可能要比其他应激因素如情绪激动、惊吓状态等更为剧烈，所以对心脏的损伤也比普通TTC更为严重。

2.6冠脉造影允许有狭窄的情况出现

在37例检查结果中，有4例(10.8%)查见不同程度的狭窄。而在梅奥诊所对普通TTC提供的诊断标准中，其中一条即是无阻塞性冠状动脉疾病或急性斑块破裂的血管造影证据[18]。可见这一标准对部分TCIS患者并不适用，这种情况是否仅发生在TCIS，还有待进一步讨论。但是如果患者原先就伴有冠脉狭窄，则无疑会使心脏功能受损更为严重。

2.7TCIS的心肌酶阳性率较TTC稍高

28例肌钙蛋白(Tn)检测结果中，升高者27例(96.4%); 7例报告肌酸激酶同工酶(CK-MB)检测结果显示均为轻度升高(100.0%)；11例肌酸激酶(CK)的报告中有8例升高(72.7%)，见表4。而据Eitel和Gianni等[6, 11]的文献报道，TTC这3项指标分别为86.2%(P=0.293)、73.9%(P=0.290)、52.3%(P=0.331)，虽然TCIS的这3项心肌酶阳性率可能更高，但均无显著差异。由于对以上生化指标报道不多，所以还需加大样本量做进一步研究。

表4　TCIS与TTC心肌酶阳性率的比较　%

2.8除了针对心脏功能受损的治疗外，还需给予抗癫痫和支持安慰疗法

目前对TCIS尚无标准治疗方案，以经验性对症支持治疗为主。TCIS因起病较急，所有病例的治疗都应首先考虑抗癫痫药物以控制病情，解除病因。苯妥英、丙戊酸、拉莫三嗪对GTCS均有一定效果，若出现癫痫持续状态，则宜用地西泮静脉注射[7]。同时按照急性冠脉综合征指南的指导原则进行处置，必要时需做气管插管或切开来保持呼吸道通畅。因TCIS患者均有左心室收缩功能减退，可用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂以降低心脏前后负荷。β受体阻滞剂还能拮抗儿茶酚胺风暴引起的心肌毒性作用，这也是其用药机制之一[19]。由于心肌运动功能异常可造成血流动力学不稳定而形成血栓，所以需用阿司匹林、氯吡格雷、肝素等作抗凝治疗。

本组研究中有1例复发，复发率为2.4%，具有一定的复发风险，所以患者出院后还需继续服用抗癫痫类药物、β受体阻滞剂和抗焦虑药来改善预后、防止复发[20]。同时还需给予支持和安慰治疗，减少精神上的刺激。

2.9恢复时间更长，死亡率更高，与癫痫猝死相关

TCIS平均(27.2±11.1) d恢复，恢复时间明显较Kuris[14]等针对TTC所统计的(11.3±4.3) d更长(P<0.05)；其中有3例死亡，病死率为7.3%, 也高于Gianni[11]所统计的1.1%(P<0.05)。

TCIS的病死率之高引起广泛重视，有学者[21-22]认为TCIS是癫痫猝死(SUDEP)发生的潜在因素。TCIS可因儿茶酚胺类神经递质突然升高而导致交感和副交感神经之间的调节失衡[11]，且会导致一定比例的快速型心律失常，而自主神经功能障碍和心律失常都是SUDEP的发病机制[23]；同时TCIS可使心脏发生心尖球型样变，进而发展成分子结构异常，而在SUDEP尸检中，心脏结构异常发生率高达33%[24]；另外，TCIS使心肌收缩功能严重受损，导致低氧血症，机体供氧不足，也促进了死亡进程，以上这些都足以证明TCIS与SUDEP有密切联系。

3讨论

癫痫既是一种病理状态，也是一种应激状态，发作时心脏交感和副交感神经系统失衡和儿茶酚胺的毒性作用及冠脉痉挛作用，可导致TTC的发生，并且比其他应激状态导致的普通TTC更为严重。在TCIS的癫痫种类中，最常见的是全面强直阵挛性发作，它同时也是所有癫痫发作中最为常见、最为危险性的类型，预后较差。

根据上述TCIS与TTC的比较和讨论中，作者总结如下临床特点: ① 因癫痫的发病年龄较为年轻，且没有性别差异，所以TCIS发病年龄更低，女性比重减少。② 癫痫发作时意识的丧失及镇静药物的使用使胸痛并非为典型表现，因患者此时不能提供胸痛的自觉症状，所以仍需尽快对心脏功能进行检查评定。③ 心电图ST段抬高比例降低，ST段压低比例更高，这可能与儿茶酚胺类物质导致的心内膜血管痉挛有关。④ 癫痫发作时，多种因素可导致TCIS的心脏运动障碍更为严重，可发生多种心肺并发症，以心律失常和肺水肿多见，左室射血分数明显降低，心尖呈典型的球囊状扩张表现，心室中部运动障碍更为常见，且涉及心室其他多个部位运动功能减弱。⑤ 冠脉造影允许有狭窄的情况出现。⑥ 心肌酶谱阳性率更高，但无显著差异。⑦ 在缓解心力衰竭、控制心律失常、预防栓塞的同时，还需针对病因给予抗癫痫治疗和支持安慰疗法，以防复发。⑧ TCIS恢复时间更长，死亡率更高，并与癫痫猝死相关。

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Analysis in clinical features of patients with Takotsubo cardiomyopathy induced by seizure

JIAO Xi, CHONG Jingmin, GENG Yao, WU Liang, BU Huimin

(XuzhouMedicalCollege,Xuzhou,Jiangsu, 221004)

ABSTRACT:ObjectiveTakotsubo cardiomyopathy induced by seizure (TCIS) was reported worldwide. However, it was always reported as individual case. The purpose of this study was to gather all the case reports of TCIS and to summarize the clinical features. MethodsThe case reports of TCIS were searched and picked out from the Pubmed, Elsevier, Wanfang and Weipu databases. The clinical statistics of TCIS patients from selected case reports were gathered and analyzed with the study of typical Takotsubo cardiomyopathy (TTC) based on large sample. ResultsTotally 41 patients met the criteria, 10 males and 31 females, accounted for 26.3% and 73.7% (P=0.007) respectively. The mean age of all the patients was (60.7±12.1) years (P<0.05). The seizures were all generalized types, which generalized tonic-clonic seizure (GTCS) was the most common type. Patients accompanied by chest pain and (or) dyspnea took up 28.2% (P<0.05). All kinds of complications occurred during the development of this disease：arrhythmia (30.8%, P=0.97), pulmonary edema (28.2%, P<0.05) and electrolyte disturbances (22.0%). ST-segment elevation was reported in 55.0% (P<0.05) of all, ST-segment depression in 12.5% (P=0.001) and T wave inversion in 50.0% (P=0.084). Typically, systolic apical ballooning of left ventricular could be showed in the echocardiography in 81.6% (P=0.946) of all. Hypokinesis of mid-ventricular (39.5%, P=0.001) and many other portions could also be demonstrated. The mean left ventricular ejection fraction was only (33.8±8.6) % (P<0.05). Stenosis of coronary was found in 10.8% of the patients. Elevation of serum cardiac troponin, creatine kinase and creatine kinase-MB occcupied 96.4% (P=0.293), 72.7% (P=0.331) and 100% (P=0.290) respectively. The duration of recovery was (27.2±11.1) days (P<0.05). The case fatality rate was 7.3% (P<0.05).

ConclusionCompared with typical TTC, TCIS patients are younger. Complications related with heart and lung such as arrhythmia and pulmonary edema are the most frequent. The proportion of ST-segment elevation is reduced, and ST-segment depression is raised. The dysfunction of heart is severe in TCIS by the test of echocardiography. There is no significant difference in cardiac biomarkers between TCIS and TTC. Longer duration of recovery, higher case fatality and the close relationship of sudden unexpected death in epilepsy suggest us pay intensive attention to TCIS.

KEYWORDS:Takotsubo cardiomyopathy; epileptic seizure; clinical features

中图分类号:R 542.2

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)09-021-05

DOI:10.7619/jcmp.201609006

基金项目:江苏省高等学校大学生创新创业训练计划指导项目(201410313059X)

收稿日期:2015-11-23