重组人脑利钠肽联合参附治疗急性心肌梗死并泵衰竭的疗效评价

赵　进，赵　强，吴同果

(暨南大学医学院附属第四医院/广东省广州市红十字会医院，广东 广州 510220)



重组人脑利钠肽联合参附治疗急性心肌梗死并泵衰竭的疗效评价

赵进，赵强，吴同果

(暨南大学医学院附属第四医院/广东省广州市红十字会医院，广东 广州 510220)

[摘要]目的评价重组人脑利钠肽(rhBNP)联合参附注射液治疗急性心肌梗死(AMI)伴急性心力衰竭(AHF)患者的有效性和安全性。方法将AMI伴AHF患者随机分为对照组和治疗组，每组各31例。在常规治疗基础上，对照组给予rhBNP治疗，治疗组给予rhBNP联合参附注射液治疗，比较2组治疗前后血压、心率、尿量、呼吸困难程度、神经内分泌激素水平和超声心动图指标的变化及临床终点事件、不良反应发生率。结果与对照组相比，治疗组血压下降的程度不显著(P<0.05)，治疗期间每24 h的尿量均显著增多(P<0.05)，呼吸困难明显改善(P<0.05)，神经内分泌激素水平明显下降(P<0.05)。用药后6个月，治疗组LVEF较对照组明显升高(P<0.05)；LVEDD有轻度减小(P<0.05)；总的临床终点事件的发生率有降低的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比，治疗组低血压的发生率较低(P<0.05)；在保证SBP 130～90 mmHg及DBP 80～60 mmHg的情况下，2组患者均没有出现肾功能不全或原有肾功能不全加重。结论rhBNP能有效抑制AMI伴AHF患者的神经内分泌激素的激活，改善血流动力学；rhBNP联合参附注射液治疗更有利于改善呼吸困难的程度，控制心衰，更有助于左室收缩功能的恢复，有降低AMI并AHF患者总的临床终点事件的趋势，且更安全有效。

[关键词]重组人脑利钠肽；参附注射液；急性心肌梗死；泵衰竭

心力衰竭为急性心肌梗死(AMI)最常见的并发症之一，其预后差，是临床危急重症，亦是病死率升高的重要因素。如何进一步降低AMI合并心力衰竭的病死率是临床亟待解决的问题。参附注射液系采用红参、附片提取精制而成的中药制剂，具有回阳救逆、温阳固脱之功效；重组人脑利钠肽作为国家一类新药，对心力衰竭有较好的疗效，本研究观察了参附注射液联合重组人脑利纳肽中西药结合治疗AMI合并心力衰竭的效果，现报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2010年2月—2012年6月在我院心内科住院的符合本研究入选标准的AMI合并心力衰竭患者62例，男32例，女30例；年龄(68±5)岁。入选标准：①符合WHO的AMI诊断标准，持续性胸闷或胸痛>30 min，心电图2个或2个以上相邻导联典型的ST—T改变且有动态演变，同时有心脏损伤标志物(cTnT 、CK-MB)的升高及动态演变；②Killip泵功能分级Ⅱ级、Ⅲ级患者。排除标准：①心源性休克，血容量不足或任何其他临床情况禁忌给予血管扩张剂者；②急性心梗后机械性并发症者；③药物过敏体质者；④24 h内服用过昔多芬者；⑤需要机械通气者或严重肝肾功能不全者。 退出研究：患者在药物最低维持剂量的情况下仍出现低血压，并排除血容量不足等其他原因。入选患者随机分为对照组和治疗组各31例。2组患者一般资料间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对照组有1例严重低血压退出研究，治疗组无退出研究病例。对照组31例患者(STMI 12例，NSTMI 19例)中27例于入选前或后接受了心肌再灌注治疗(PCI术后血流TIMI 3级)，其中前降支病变18例；联合治疗组31例患者(STMI 14例，NSTMI 17例)中26例于入选前或后接受了心肌再灌注治疗，其中前降支病变19例。治疗组CK-MB峰值较有下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组cTnT峰值(3.18±0.78)ng/mL明显低于对照组(3.91±0.76)ng/mL(P<0.05)。

1.2治疗方法对照组先静脉内推注rhBNP(新活素，西藏药业)负荷剂量，1.5 μg/kg在90 s内推注完，续以0.007 5 μg/(kg·min)持续静脉泵入48 h。在保证SBP 130～90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及DBP 80～60 mmHg的情况下，维持剂量可滴定至0.015～0.030 μg/(kg·min)。治疗组rhBNP使用方法与对照组相同，同时联合应用参附注射液治疗7 d，参附注射液(国药准字Z51020664)用量：5%葡萄糖注射液250 mL+参附注射液40 mL静脉滴注，每日1次。2组治疗期间均禁用洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺和米力农等正性肌力药物及利尿剂，2组患者均接受相同条件的抗凝、抗血小板聚集、调脂及ACEI/ARB、β受体阻断剂等正规药物治疗。

1.3观察指标①心脏损伤标记物：CK-MB、cTnT在治疗后48 h内每8 h抽血检测1次，随后每天抽血检测1次至7 d。②治疗前，治疗后24 h、48 h、72 h记录心率、SBP、DBP、尿量，检测血清钠、钾、肌酐浓度，评估呼吸困难程度。呼吸困难程度的评分：平卧位4分、夜间阵发性呼吸困难3分、半坐位2分，端坐呼吸1分。呼吸困难改善程度：计算治疗前后呼吸困难分值之差，明显好转为3分、中度好转为2分、轻度好转为1分；没有变化为0分；轻度恶化为-1分、中度恶化为-2分、重度恶化为-3分。③神经内分泌激素测定：治疗前，治疗后24 h、48 h、10 d采用Elecsys 2010 全自动电化学发光分析仪(Roche公司)检测血NT-proBNP；采用改良荧光法测定血浆去甲肾上腺素(NE)水平；采用放射免疫分析法测定血浆肾素(R)、内皮素(ET)活性，采用乳胶增强比浊法测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)，均于治疗前、后10 d检测。④超声心动图(UCG)：治疗前，治疗后10 d、6个月。根据美国超声心动图协会推荐的测量方法，采用HP2000彩色多普勒超声诊断仪(探头频率3.0 MHz)，在二维超声的指引下取左室长轴切面，测取左室舒张末期内径(LVEDD)，左室射血分数(LVEF)由左室舒张末期容量(EDV)和左室收缩末期容量(ESV)计算得出，EDV及ESV的测定采用Simpson法。⑤临床终点事件：死亡、院内心力衰竭恶化(Killip分级增加≥1级)和心力衰竭恶化再住院。⑥不良反应的观察：过敏、低钾血症、新出现肾功能不全或原有肾功能不全加重(血肌酐比基线水平升高≥10%)、低血压、室性心律失常等。随访：采用门诊方式对入选患者每月随访2～3次，共6个月。

2结果

2.12组用药前后临床情况的比较与治疗组比较，对照组用药后24 h SBP、DBP较治疗前下降的幅度更明显(P均<0.05)，之后2组血压不再有明显变化。2组心率下降均在用药后第2天最明显(P均<0.05)。与治疗前比较，2组治疗后血K+、Na+均无明显变化(P均>0.05)。治疗组治疗期间每24 h的尿量明显多于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后血肌酐水平无明显变化(P>0.05)；与治疗前比较，治疗组用药后24 h、48 h的血肌酐水平无明显变化(P均>0.05)，但用药后72 h血肌酐水平明显下降(P<0.05)。2组用药后24 h、48 h、72 h呼吸困难好转率比较差异无统计学意义(77% vs 67%、81% vs 76%、86% vs 79%，P>0.05)，但以上3个时间点治疗组呼吸困难的改善程度均明显优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1　2组用药前后临床情况比较

2.22组用药前后血NT-proBNP、NE、R、ET及hs-CRP水平的比较2组用药前血NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后血NT-proBNP水平较治疗前显著降低(P均<0.05)，且治疗组血NT-proBNP水平均明显低于对照组，血NT-proBNP水平明显下降多发生于呼吸困难程度明显好转的患者。2组治疗前NE、R、ET、hs-CRP水平相似，治疗后10 d上述神经内分泌激素的水平均下降，但治疗组降低的更明显(P均<0.05)。见表2。

2.32组用药前后UCG指标的比较治疗前2组LVEF比较差异无统计学意义，用药后10 d 2组的LVEF均无明显变化(P均>0.05)。用药后6个月，2组LVEF均有所改善(P<0.05)，且治疗组改善情况明显优于对照组(P<0.05)。2组治疗前、治疗后10d LVEDD无明显差异，用药后6个月对照组的LVEDD仍无明显变化(P>0.05)，治疗组LVEDD有轻度减小(P<0.05)。见表3。

表2　2组用药前后血NT-proBNP、NE、R、

注：①与用药前比较，P<0.01；②与对照组比较，P<0.05。

表3　2组用药前后UCG指标比较

注：①与用药前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组临床终点事件比较对照组有1例患者猝死，有1例因为心力衰竭恶化再住院后死亡。对照组有2例在治疗期间心力衰竭明显恶化，1例心力衰竭明显好转后再恶化，2例心力衰竭恶化再住院。治疗组猝死1例，心力衰竭恶化再住院1例，治疗组总的临床终点事件的发生率有降低的趋势，但2组比较未见明显差异(P>0.05)。

2.52组不良反应比较对照组有8例发生低血压，其中1例在用药初期使用最低维持量仍会出现(退出研究)，其余7例经调整剂量后未再出现，但使用最低剂量；治疗组发生低血压1例，2组比较发生率差异有统计学意义(P<0.05)，余均可使用正常剂量0.015～0.030 μg/(kg·min)。2组均无低钾血症。对照组有8例在治疗过程中出现室性心律失常(频发室早、短阵室速)，治疗组有2例出现室性心律失常，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。在保证SBP130～90 mmHg及DBP 90～60 mmHg的情况下，2组患者均没有出现肾功能不全或原有肾功能不全加重；未发现对rhBNP及参附过敏的患者。

3讨论

AMI并发心力衰竭常使冠心病的自然转归发生质的恶化，预后较差，早期积极控制心力衰竭的进展是阻止左室急性重构，改善心室功能，降低病死率的重要环节。B型利钠肽(BNP)是一种肽类激素，具有心脏、肾脏和激素性效应，心力衰竭时心肌产生BNP是机体代偿反应之一，它可对抗其他激素(肾素、内皮素等)引起的有害效应，减轻心脏的负荷，降低心力衰竭患者的血浆醛固酮水平和去甲肾上腺分泌率，有直接抑制心脏交感神经活动的生理作用[1]，在维持心脏代偿状态、延缓心衰进程方面起重要的作用[2]。现已证实外源性BNP对急性心力衰竭患者具有很好的疗效，2010年中华医学学会心血管病学分会已将其列入急性失代偿性心力衰竭的治疗指南[3]。约14%慢性心力衰竭患者急性失代的直接原因是急性冠脉综合征(ACS)导致的严重心肌缺血，在老年患者中由ACS导致的急性失代偿性心力衰竭的比例更高达60%～70%[4]；在突发心肌坏死急性失代偿的情况下，心脏不能维持足够高的代偿性激素水平，且循环中的BNP降解得快，生理效应也明显减弱[5]，此时补充外源性BNP可成为急性心肌梗死伴心力衰竭治疗新的方法选择[6]。

重组人脑利钠肽(rhBNP)是一种通过重组DNA技术合成，与心室肌产生的内源性多肽有相同氨基酸序列的生物制剂，能模拟内源性利钠肽效应。Michaels等[7]对心力衰竭患者静脉注射脑利钠肽30 min后测定冠脉血流量可增加35%，冠脉循环阻力下降23%，心肌耗氧量下降8%。冠心病患者即使没有发生有临床意义的血流动力学改变，其冠脉血流储备能力及血管内皮依赖的扩血管作用已下降，静脉注射脑利钠肽后对急性冠脉综合征的冠脉血供有重要的治疗意义，尤其对小的冠状动脉阻力血管的扩张更有助于改善缺血状态下心肌的微循环血供[8]。这些研究表明rhBNP显然更有助于急性缺血性心力衰竭的治疗。

rhBNP对心力衰竭患者的疗效除体现在血流动力学方面外，还具有促进尿钠排泄、保护肾脏、抗重塑作用，它可抑制转化生长因子(TGF)刺激引起的心脏成纤维细胞增殖，抑制炎性因子的表达，有助预防缺血心脏病理性重塑[9]。rhBNP主要的不良反应是剂量依赖性的低血压[10]。本研究中rhBNP组患者均出现了低血压状态，虽然经调整剂量，低血压状态得以纠正，参附联合治疗组基本不需调整rhBNP剂量就可以达到治疗效果，可以充分发挥rhBNP的拮抗神经内分泌效应，且联用本身对NT-proBNP、NE、R及ET水平有更好的降低作用，对冠心病心肌梗死患者的预后产生了积极影响，这可以从联合治疗患者6个月后左室EF及LVEDD的改善及临床终点事件的减少中得以体现。

从祖国医学角度急性心肌梗死属真心痛症或胸痹，主要病机为“阳微阴弦、本虚标实”，合并心力衰竭表现为心阳暴脱，其以气虚为本，血瘀为标；阳虚为本，阴虚为标[11]。具有益气、回阳救逆和化气利水等功能的参附汤是治疗心梗和心力衰竭的经典处方，参附注射液是由红参、黑附子之提取物化载而来。现代药理研究[12]认为其主要成分为人参皂甙和去甲乌头碱，前者可以兴奋心肌，增强心脏收缩力，同时促进前列环素的合成和释放，扩张冠状动脉和肺动脉，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；后者不仅能刺激受体加快传导，增加心肌收缩力同时能轻度兴奋ɑ受体，恢复血管功能，对血压产生双向调节作用，二者共同达到改善缺血、稳压、抗心力衰竭的作用。有研究证实参附能降低心肌细胞内静息电位的绝对值，并延长动作电位的第3期平台期的时间，增强乳头肌的收缩力[13]。此外参附注射液对缺血再灌注心肌保护的作用已在动物及人体内得到了证实。它能直接灭活嘌呤氧化酶，清除自由基和超氧离子，抑制心肌坏死后产生的脂质过氧化物对传导系统的影响，亦可通过阻滞心肌细胞钙通道,降低细胞内游离Ca2+浓度,减轻细胞钙超载，减少心律失常的发生[14]。本研究也观察到联合治疗组室性心律失常的发生率低于rhBNP组(P<0.05)，血压亦更平稳，可以充分地发挥rhBNP的生物学效应。

有研究表明冠心病心力衰竭患者血清CRP、IL-6、TNF-α水平均有不同程度的增高，这些炎症因子可能通过各种不同机制降低心肌收缩力，诱导心肌细胞凋亡从而促进心力衰竭发生发展[15]。本研究观察到参附注射液联合rhBNP可以较单用rhBNP明显减轻体循环过程中炎性因子的过度释放，降低CRP浓度，降低ET，改善内皮功能紊乱，减轻对心肌的缺血再灌注损伤，降低cTnT峰值，有效地改善患者预后。

rhBNP在治疗急性心肌梗死合并心力衰竭时虽较硝酸酯类药物有较大的疗效优势[16-17]，但还有一定的应用局限，本研究采用联合参附注射液的方法中西医相结合抢救此类患者取得了较理想的疗效，值得进一步深入研究和推广。

[参考文献]

[1]Epelman SI，Mann DL． Communication in the heart:the role of the innate immune system in coordinating cellular responses to ischemic injury[J]． J Cardiovasc Transl Res，2012，5(6):827-836

[2]Burnett JC. Natriuretic peptides and remodeling in heart failure[J]. Heart Fail Clin,2005,1(1):129-139

[3]中华医学学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 中国急性心力衰竭诊断和治疗指南[J]. 中华心血管病杂志，2010，38(3)：195-208

[4]Peacock WF,Ememan CE,Doleh M,et al. The incidence of non-ST segment elevatin MI in emergency department patients resenting with decompensated heart failure[J]. Congest Heart Fail,2003，9(6):303-308

[5]Liang F，O'Rear J，Schellenberger U，et al. Evidence for functional heterogeneity of circulating B-type natriuretic peptide[J]. J Am Coll Cardiol,2007,49(10):1071-1078

[6]Fermann GJ，Collins SP． Initial management of patients with acute heart failure[J]． Heart Fail Clin，2013，9(3):291-301

[7]Michaels AD,Klein A,Madden JA,et al. Effects of intravenous nesiritide on human coronary vasomotor regulation and myocardial oxygen uptake[J]. Circulation,2003,107(21):2697-2701

[8]Peacock WF,Emerman CL,Young J. Nesiritide in con-gestive heart failure associated with acutecoronary syndromes:A pilot study of safety and efficacy[J]. Journal of Cardiac Failure,2004,10(2):120-125

[9]张利宣，李原，汪雁博，等. 重组人脑利钠肽对急性冠脉综合征伴心力衰竭患者神经内分泌激素和心功能的影响[J]. 中国药业，2015，24(7):29-31

[10] Tarvasmki TL，Harjola VP，Tolonen J，et al． Management of acute heart failure and the effect of systolic blood pressure on the use of intravenous therapies[J]． Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2013，2(3):219-225

[11] 吴以岭. 中医络病学说与心脑血管疾病[M]. 北京:中国科学技术出版社,2001:3339

[12] 李勤，李秉芝，刘宏. 参附注射液的药理作用及临床应用[J]. 医学综述,2008,14(8)：1247-1250

[13] 周黎明，朱玲，唐玉红，等. 参附注射液对离体心肌细胞胞内动作电位和乳头肌收缩力的作用[J]. 中药药理与临床,2005,21(3):7-8

[14] 徐瑞好，张军. 参附注射液对心血管及缺血再灌注心肌保护作用的研究进展[J]. 安徽医药，2006,10(7)：484-485

[15] Nessler J,Nessler B. Concentration of BNP,endothelin I,proinflammatory cytokines(TNF-alpha,IL-6) and exercise capacity in patients with heart failure treated with carvedilol[J]. Cardiol Pol,2008,66(2):144-151

[16] 重组人脑利钠肽临床研究协作组. 重组人脑利钠肽和硝酸甘油治疗急性失代偿性心力衰竭疗效和安全性的随机、开放、平行对照的多中心临床研究[J]. 中华心血管杂志,2006,34(3)：222-226

[17] 廖佳芬，孔彬，王磊. 重组人脑利钠肽对中国人群急性心衰患者疗效和安全性的Meta分析[J]. 武汉大学学报：医学版，2015，36(3):477-482

[收稿日期]2015-12-20

[中图分类号]R541.4

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)13-1413-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.015