双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症研究进展

邢帅 高延征 高坤 余正红 施新革

【摘 要】 双膦酸盐类药物作为临床运用广泛的一线抗骨质疏松药，其主要作用机制是增高骨密度和抑制破骨细胞活性。但此类药物在抑制骨吸收的同时也会抑制骨形成，由此可见，其作用机制和临床疗效尚待进一步观察论证。为此，对近年来双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临床运用进行综述。

【关键词】 原发性骨质疏松症；双膦酸盐；骨密度；综述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.019

骨质疏松症是指因骨组织微结构破坏和低骨量为特征，导致骨质的脆性增加，进而导致易发生骨折的一种代谢性骨骼系统疾病。其可分为原发性和继发性2种。骨质疏松症的治疗有非药物疗法和药物疗法，非药物疗法包括健康教育、运动疗法、改善生活习惯、合理膳食等，治疗药物有抗骨吸收药（双膦酸盐、降钙素及雌激素等）、促骨形成药（甲状旁腺素）、双重作用机制药（锶盐），以及传统中药等。其中双膦酸盐类药物以其临床疗效肯定、运用方便等优点，运用较为广泛[1]。双膦酸盐可分为不含氮双膦酸盐和含氮双膦酸盐，它们通过不同的途径作用于破骨细胞，从而取得良好的抗骨质疏松的作用；但临床实践和文献报道中存在诸多不确定因素。为此，对近年来双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症的作用机制及其临床运用做一综述。

1 双膦酸盐类药物分子结构

双膦酸盐是将焦膦酸分子中连接2个磷酸根的氧原子用一个碳原子替换后，再对碳原子侧链进行化学修饰而成的化合物，是一类人工合成的焦膦酸类药物。双膦酸盐的基本结构是P-C-P键，该结构不仅热稳定好，耐高温，而且该结构与骨质中的二者化学结构不同。其中，羟基磷灰石具有较高的亲和力，能够在骨表面存留数月至数年。由于其稳定的化学结构和性质，用药途径没有特殊要求，因此临床运用价值逐渐被医学界所重视。双膦酸盐基本分子结构决定其药物活性，碳原子上的2个侧链取代基（R1和R2）决定其药物效应，R1是决定药物与骨矿化基质结合的主要成分，R2则可以显著影响药物的活性。R1常常是羟基、氯基、氢基或烷烃基等化学集团。连接的取代基不同，参与骨代谢的作用也随之发生变化，比如取代基为羟基（-OH），则与钙结晶体的亲和力明显增加；若为氯基（-Cl）或氢基（-H），则与骨矿物的结合力减弱；若取代基为烷烃基，则药物活性显著降低或丧失。同样，R2也是如此。若取代基含有氨基（-NH2）或氨烷基，则双膦酸盐类药物的抗骨吸收活性明显增高。研究表明，R1为羟基（-OH），是双膦酸盐类药物抑制骨吸收的主要功能结构[2]，且含氮双膦酸盐抗骨吸收的活性较强，其作用机制是抑制甲羟戊酸途径中的关键酶。

2 双膦酸盐类药物作用机制

双膦酸盐类药物具有抑制骨吸收和促进骨生成的双重作用，以前者为主。双膦酸盐进入机体后，首先被骨组织吸收及吸附，与破骨细胞接触后，通过细胞吞噬作用进入胞内。双膦酸盐抑制骨吸收主要有2种途径，一是直接通过影响破骨细胞的增生、分化及凋亡的调节实现，具体如下：改变破骨细胞表面形态，阻止破骨细胞前体细胞粘附于骨组织细胞，抑制破骨细胞的数量和活性[3]；直接与骨基质结合，在骨质表面保持足够的浓度梯度，直接影响破骨细胞活化，干扰骨吸收。大部分研究表明，双膦酸盐可通过抑制甲羟丙戊酸通路，减少参与重要细胞功能蛋白的转录修饰剂异丙戊二烯酯类物质的形成，最终导致破骨细胞活性下降[1]。二是通过抑制成骨细胞介导的细胞因子白细胞介素-6或肿瘤坏死因子的产生，从而抑制骨吸收。双膦酸盐具有提高成骨细胞活性，促骨质形成的作用。影响成骨过程的主要机制有：增加成骨细胞碱性磷酸酶（ALP）的表达；从基因水平明显增加骨髓内骨祖细胞的克隆形成率，并促进成骨细胞合成胶原蛋白；诱导成骨细胞表达骨保护素，抑制破骨细胞的形成及活性；抑制成骨细胞的凋亡[2]。研究表明，双膦酸盐类药物对某些骨质疏松动物模型具有明显的防治效果，可抑制骨吸收，减缓骨小梁变薄和穿孔的速度，改善骨小梁联结性，使皮质骨的吸收陷窝变浅，增强骨强度。同时也能纠正某些骨病、骨肿瘤引起的骨吸收等[4-7]。另外，Nancollas等[8-9]研究表明，某些双膦酸盐能抑制软骨吸收，保护关节面，降低各种实验性关节炎；但双膦酸盐也可能导致非典型性骨折。Odvina首先报道长期服用阿仑膦酸钠的患者在无明显外伤诱因下，可出现自发性股骨干骨折，且术后骨折延迟愈合甚至不愈合。此后，也有学者报道，双膦酸盐类药物导致非典型性骨折发生率仅0.11%[2]。其机制尚待进一步探讨和研究。

3 常见双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物按研究先后及药效学一般可分为3代：第1代为不含氮的双膦酸盐，其取代基为直接烃，代表药物为依替膦酸钠、氯屈膦酸钠等，临床最早使用的是依替膦酸钠，由于该药长期使用会导致骨软化等并发症，目前应用很少；第2代双膦酸盐则是在侧链中引入氨基，成为氨基双膦酸盐，其抗抑制骨吸收的能力明显增强，代表药物有帕米膦酸盐和阿仑膦酸盐；第3代双膦酸盐R2取代基中具有杂环，称为异环型含氮双膦酸盐，抗骨吸收的作用更强，临床使用更方便，代表药物有唑来膦酸、伊班膦酸钠、奥帕膦酸钠、米诺膦酸盐、因卡膦酸盐等。目前，临床上常用的双膦酸盐类药物列举如下。

3.1 依替膦酸钠（邦得膦） 是首个用于治疗绝经后骨质疏松症的双膦酸盐类药物，是第1代双膦酸盐的代表。临床研究表明，口服使用该药

20 mg·kg-1·d-1，连续给药6个月，停药6个月，可持续、显著地减少骨吸收，增加钙平衡[10]，使60%的患者缓解疼痛，碱性磷酸酶值降低。研究证明，依替膦酸钠间歇循环疗法治疗骨质疏松可增加脊柱和髋部骨密度，增加骨强度，降低骨折风

险[11]。但依替膦酸钠长期连续使用会引起骨矿化不良，反而增加脆性骨折的风险。临床研究也发现，使用依替膦酸钠1～2年后，骨量不再有进展，少数患者有高膦酸盐血症和骨软化，进而导致肾功能损害[12]。目前，临床使用逐渐减少。

3.2 帕米膦酸钠（阿可达、雅利达、博宁） 抗骨吸收强度比依替膦酸盐强100倍，帕米膦酸钠能选择性地抑制骨吸收而不影响骨的组织形态和机械力量，临床常用于治疗老年性骨质疏松症，用药剂量为150 mg·d-1，连续3年，骨矿物密度以每年1%的

速度稳定增长；用药剂量为300 mg·d-1，连续3年，则能有效防止脆性骨折的发生。口服给药常发生恶心、呕吐、食管炎等消化道不良反应，且不良反应发生率与剂量、用药时间呈正比，这极大限制了帕米膦酸钠的临床使用。帕米膦酸钠静脉注射对体液因子造成的高钙血症无效，但却能有效降低骨癌和与畸形性骨炎骨溶解过度所造成的高钙血症。静脉用药主要不良反应为低血钙、肝转氨酶升高和肌肉疼痛等。

3.3 阿仑膦酸钠（福善美） 是第1个专门治疗骨质疏松症的双膦酸盐类药物，也是目前研究较为深入、使用较广泛的双膦酸盐类药物。阿仑膦酸钠临床主要用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症和男性骨质疏松症。在一项为期3年的国际学术研究中，口服阿仑膦酸钠10 mg·d-1，治疗3年后测定结果显示，脊柱、股骨的平均骨密度分别增加5%～6.5%和7%～8.5%[13]。李朋梅等[14]将240例绝经后骨质疏松患者分成2组，分别给予阿仑膦酸钠普通片和肠溶片，并测定治疗前后腰椎骨密度值和骨钙素等骨代谢指标，结果显示，2种制剂的阿仑膦酸钠均能显著提高骨密度，增加骨强度。阿仑膦酸钠抗骨吸收作用强，抗骨吸收强度比依替膦酸钠增加1000倍，且与依替膦酸钠相比不易发生骨矿化不良，一般不会引起骨矿化障碍。阿仑膦酸钠由于是口服给药，不良反应主要为消化道的症状，故而用药方法相对复杂，服药后需要大量饮水，且需保持直立体位一定时间，因此依从性较差。

3.4 伊班膦酸钠（Bondronate） 抗骨吸收强度比依替膦酸钠增加10 000倍，其最大特点在于既可口服也可静脉给药。口服和间歇静脉给药2种途径使用伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症，可使腰椎部位BMD值分别增高6.5%和5.7%[15]，同时有效降低新发椎体骨折危险度，降幅分别达到62%和50%[16]。伊班膦酸钠的临床不良反应有头晕、头痛、口舌发麻、肌痛等，口服患者绝大多数无明显上消化道症状。

3.5 唑来膦酸钠（密固达） 是目前全球唯一的每年1次静脉注射治疗各种类型骨质疏松的双膦酸盐，也是唯一用于治疗多种实体瘤骨转移的双膦酸盐。唑来膦酸盐具有方便、经济、有效、安全的特点[17]，且由于是每年1次用药，依从性好[18-21]；能显著抑制骨吸收，提高骨密度，增加骨强度[22-23]；用于治疗绝经后骨质疏松症和多种恶性肿瘤引起的骨转移，无论单次给药，还是长期给药，都具有显著的疗效[24]。Bobyn等[25]发现，在研究中，通过诱导人成骨细胞分化模型，同时测定血中骨生成生化指标值的变化，结果表明，使用唑来膦酸能够有效激发体外成骨细胞样细胞骨生成潜能，不同程度地提高成骨细胞分化增殖。

4 问题与展望

双膦酸盐类药物治疗原发性骨质疏松症中的临床价值和显著疗效已得到广泛认可。随着医药科技和基础医学的研究不断发展进步，越来越多的双膦酸盐类药物将会被开发出来，以满足不同患者的临床需要。双膦酸盐将会在原发性骨质疏松症的治疗方面发挥更加重要的临床价值。目前，针对某一种双膦酸盐类药物不良反应的发生机制及预防措施尚待进一步深入研究，这也是目前临床和药理关注和研究的热点。

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收稿日期：2015-10-10；修回日期：2015-11-26